中等度の高リスク肺塞栓症に対する経皮的塞栓摘出術、超音波支援血栓溶解療法またはヘパリン (STRATIFY-II)

背景 中間高リスク PE は、たとえ患者の循環にわずかな影響しか与えていない場合でも、最大 10% の死亡リスクと関連しています (1)。 全用量の血栓溶解療法は2つのランダム化試験で調査されているが、この介入は血行動態の悪化を防ぐのに有効であることがわかっているが、その代償として出血によるリスクの増加があり、死亡リスクに関する血栓溶解療法の利点が打ち消される(2、3)。 したがって、最近のガイドラインでは、患者が血行力学的に悪化した場合の救済療法として血栓溶解療法を利用し、ヘパリンによって患者を管理することが示唆されています(1)。 さらに 2 件の小規模な臨床試験では、低用量血栓溶解療法の役割が調査されており、晩期肺高血圧症の発生率が大幅に減少すること (4) と、全用量血栓溶解療法と比較して、半用量血栓溶解療法の同様の有効性と出血の発生が少ないことが判明しています (5)。

それ以来、急性PEに対して低血栓溶解療法を施すためのカテーテルベースの介入が導入されました。 介入医の中には単純なカテーテルを使用する人もいますが、USAT の EKOS® システムは、肺動脈の血栓付近に血栓溶解薬をゆっくりと投与しながら、塞栓の近くに超音波を発する結晶から機械的な力を加えることにより、血栓溶解薬の有効性を高めると主張しています。 USAT 技術は小規模なランダム化試験でテストされ、右心拡張を軽減するという点でこの治療が有効であることが判明しました (6)。 その後の用量調査 RCT では、カテーテルあたり 4 mg から 24 mg の範囲の USAT におけるアルテプラーゼの用量でも同様の効果が得られるはずです (7)。 HI-PEITHO 試験 (NCT04790370) は現在患者を登録している 406 人の患者試験であり、私たちのグループの STRATIFY 試験 (NCT04088292) は現在患者も含まれている 210 人の患者試験であるため、このアプローチの有効性についてより多くの知識が利用可能になります。 1〜2年以内に。

最近、カテーテルを用いた塞栓摘出術が導入されました。 この手法をガイドラインに基づいた UFH または LMWH の戦略と比較したランダム化試験はありませんが、いくつかのレジストリと一連の研究が提唱されており、顕著な有効性と許容可能な出血リスクが示唆されています。 INARI FlowTriever システム ® はかなりの数の患者に使用されていますが、経皮的塞栓術で治療された患者を比較した 2 つのレジストリの結果と、「現実世界のデータ」を記述したレジストリがオンラインで提示されたため、査読のないプレゼンテーションでのみ報告されています。 (8) および医学雑誌のコメント欄 (9)。 経皮塞栓摘出術とカテーテルによる血栓溶解療法を比較する進行中のランダム化試験では現在患者を募集しており(NCT05111613)(10)、塞栓摘出術とヘパリンを比較する別の試験も計画されている(NCT06055920)。

治療戦略のリスクと有効性のバランスは依然として重要であり、新規治療法の有効性を証明するデータが不足していることと、治験と適切な設計との有効性を比較するデータが限られているため、臨床上の平衡状態が保たれていない。

試験の目的と仮説 STRATIFY II 試験では、急性中間高リスク肺塞栓症患者における血栓負荷を軽減するための 3 つの異なるアプローチの有効性を調査します: 経皮塞栓除去術 (Flow Triever® システム、INARI メディカル)、USAT (EKOS® システム、ボストン)低用量のアルテプラーゼ）とヘパリンを使用した科学的なもので、全用量の血栓溶解療法を実行するオプションも付いています。 この試験では、共同主要な二次エンドポイントとして、塞栓摘出術とカテーテルによる低用量血栓溶解療法の効果の増分を評価します。

したがって、検証される 2 つの主な仮説は次のとおりです。

1. 48～96 時間後の血栓量の減少は、オプションの高用量血栓溶解療法によるヘパリンと比較して、カテーテルベース (塞栓摘出術または USAT) の方が増加します (第 1 共主要結果)
2. 48～96時間後の血栓量の減少は、低用量アルテプラーゼを用いたUSATと比較して、経皮的塞栓摘出術の方が増加する（第2の共同主要アウトカム） 設定と患者集団設定 この試験には、急性PE（症状持続期間が1時間未満と定義される）と診断された患者が含まれている14 日以上）中高リスクの場合は、以下の定義のセクションを参照してください。 患者は、救急治療室または病棟の担当心臓科医によって参加センターから募集されます。 リスク層別化には心臓専門医が関与することがほとんどであるため、研究者らは大多数の患者がリスク層別化直後に試験に参加することを期待しています。

参加者には、病棟での治験に参加する可能性があることが通知され、その情報を中止できる環境を確保するために可能な限りのあらゆる措置が講じられます。 患者には、説明会中に評価者を同席させる権利と、治験への参加とインフォームド・コンセントの付与について検討するために必要な時間を取ることができることが知らされます。 インフォームド・コンセントは、患者が中高リスク PE の診断について知らされた後すぐに取得されます。

定義 中高リスク PE の定義は、2019 年の ESC ガイドライン分類 (1) に基づいており、臨床症状のある患者の診断精密検査の一環として実施される CT 血管造影での肺主幹、肺動脈主幹および分節肺動脈における PE の同定としてのものです。急性PE RV機能不全の疑いは次のように定義されます。

• CT血管造影または心エコー検査（拡張期の心尖部4腔像）でRV/LV比が1を超える、または
• 視覚的評価による右室収縮機能またはTAPSE < 18 mm または
• TR 勾配 > 40 mmHg 心臓バイオマーカーの上昇
• 心筋トロポニン (I または T) が正常 OR を超えて増加
• クレアチンキナーゼ MB (CKMB) を通常より増加させる OR
• 正常を超える NT-pro-BNP の増加 スクリーニング時にショックがない場合、次のように定義されます。

• 収縮期血圧 > 100 mmHg 適用基準

  1. 年齢 18 歳以上
  2. 治験参加のためのインフォームドコンセント
  3. ESC 基準に基づく中程度の高リスク PE
  4. CT血管造影で主肺動脈、肺動脈、分節肺動脈に血栓が見える
  5. 症状が出てから14日以内 除外基準
  1. 精神状態の変化（GCS < 14）
  2. 適格な CT 血管造影が実施されていない (CT 血管造影後 24 時間以上経過している)
  3. HCG検査が陰性でない限り、妊娠の可能性のある女性
  4. ランダム化後14日以内のPEに対する血栓溶解療法
  5. 卵円孔開存を通過する血栓（逆説的塞栓症のリスク）
  6. 継続的な経口抗凝固療法（ヘパリン、アスピリン、抗血小板療法、および NOAC は許可されています）
  7. 併存疾患により6か月生存の可能性は低い

  8. 血栓溶解療法の絶対的禁忌

     1. いつでも出血性脳卒中または原因不明の脳卒中
     2. 過去6か月以内の虚血性脳卒中
     3. 中枢神経系の損傷または新生物
     4. 過去3週間以内に最近の大きな外傷/手術/頭部損傷
     5. 過去 1 か月以内に胃腸出血があった
     6. 既知の出血リスク 相対的禁忌は無作為化を妨げるものではありません。 相対的禁忌には以下が含まれます: 過去 6 か月以内の一過性脳虚血発作、経口抗凝固療法、妊娠中または産後 1 週間以内、非圧縮性の穿刺部位、外傷性蘇生、難治性高血圧 (収縮期血圧 > 180 mmHg)、進行した肝疾患、感染性心内膜炎、活動性消化性潰瘍 結果 共通主要エンドポイント
• 経皮治療群（塞栓摘出術とUSATの併用）とヘパリン/LMWH群を比較した修正ミラースコア（血栓関与および分節流のスコア）の減少（11、12）、p<0.01（n=140対n=70）。
• 経皮塞栓術と USAT を比較した修正ミラー スコア (血栓関与および分節流のスコア) (11、12) の減少、p<0.04 (n=70 vs n=70) 副次エンドポイント
• • 出血合併症（心筋梗塞における血栓溶解分類に基づく重度および軽度の出血合併症）
• 病院ベースのリハビリテーションを含む初発入院期間
• 48～96時間後および3か月後の呼吸困難指数（視覚的アナログスケール）
• フォローアップ CTPA 時の FiO2、血圧、呼吸数、心拍数
• 3 つのグループの死亡率 (ログランク)、および UFH/LMWH を基準として使用した多変量解析におけるハザード比
• 3か月後の心エコー検査でのTR勾配＞40mmHgの発生率
• 3 つのグループを比較した 3 か月の追跡調査で 6MWT
• 3 つのグループ (PEmb-Qol および 5Q-5D-5L) を比較した 3 か月後の追跡調査での生活の質