Przezskórna embolektomia, tromboliza wspomagana ultradźwiękami lub heparyna w leczeniu zatorowości płucnej średniego ryzyka wysokiego ryzyka (STRATIFY-II)

WSTĘP Pośredni PE wysokiego ryzyka wiąże się z aż do 10% ryzykiem zgonu, nawet jeśli krążenie pacjenta jest zaburzone jedynie w niewielkim stopniu (1). W dwóch randomizowanych badaniach badano trombolizę pełną dawką, ale stwierdzono, że taka interwencja jest skuteczna w zapobieganiu pogorszeniu parametrów hemodynamicznych, ale kosztem zwiększonego ryzyka i krwawienia, co niweluje korzyści z trombolizy w odniesieniu do ryzyka zgonu (2, 3). Dlatego też najnowsze wytyczne sugerują, że u pacjentów stosuje się heparyny z trombolizą dostępną jako terapia ratunkowa w przypadku pogorszenia stanu hemodynamicznego pacjenta (1). W kolejnych dwóch małych badaniach klinicznych oceniano rolę trombolizy w małych dawkach, stwierdzając znaczne zmniejszenie częstości występowania nadciśnienia płucnego w późnym okresie (4) oraz podobną skuteczność trombolizy połową dawki i mniejsze występowanie krwawień w porównaniu z trombolizą pełnymi dawkami (5).

Od tego czasu wprowadzono interwencje oparte na cewniku w celu podawania małej trombolizy w ostrej PE. Niektórzy interwencjoniści używają prostych cewników, podczas gdy system EKOS® firmy USAT twierdzi, że zwiększa skuteczność leków trombolitycznych poprzez zastosowanie siły mechanicznej z kryształów emitujących ultradźwięki w pobliżu zatorów, jednocześnie powoli podając leki trombolityczne w pobliżu skrzepliny w tętnicach płucnych. Techniki USAT zostały przetestowane w małym randomizowanym badaniu i uznano, że leczenie jest skuteczne pod względem zmniejszenia poszerzenia prawego serca (6). Późniejsza RCT określająca dawkę powinna wykazywać podobną skuteczność dawek alteplazy w USAT w zakresie od 4 mg do 24 mg na cewnik (7). Badanie HI-PEITHO (NCT04790370) to badanie obejmujące obecnie 406 pacjentów, do którego włącza się obecnie pacjentów, a badanie STRATIFY z naszej grupy (NCT04088292) to badanie obejmujące 210 pacjentów, które również obecnie obejmują pacjentów, dzięki czemu dostępna będzie większa wiedza na temat skuteczności tego podejścia za 1-2 lata.

Niedawno wprowadzono embolektomię za pomocą cewnika. Chociaż w żadnym randomizowanym badaniu nie porównano tej techniki ze strategią UFH lub LMWH opartą na wytycznych, przedstawiono kilka rejestrów i serii sace, co sugeruje znaczną skuteczność i akceptowalne ryzyko krwawienia. System INARI FlowTriever ® był stosowany u znacznej liczby pacjentów, ale został zgłoszony jedynie w żadnej recenzowanej prezentacji, ponieważ wyniki dwóch rejestrów porównujących pacjentów leczonych metodą embolektomii przezskórnej oraz rejestru opisującego „dane ze świata rzeczywistego” zostały zaprezentowane w Internecie (8) oraz w komentarzach w czasopismach medycznych (9). Do trwającego randomizowanego badania porównującego przezskórną embolektomię i trombolizę kierowaną przez cewnik obecnie rekrutuje się pacjentów (NCT05111613)(10), a planowane jest kolejne porównujące embolektomię i heparyny (NCT06055920).

Równowaga ryzyka i skuteczności strategii leczenia pozostaje ważna, a ze względu na brak danych potwierdzających skuteczność nowych alternatywnych metod leczenia oraz ograniczone dane porównujące skuteczność w badaniu klinicznym z odpowiednim projektem, równowaga kliniczna pozostaje zachowana.

CELE I HIPOTEZA BADANIA Badanie STRATIFY II bada skuteczność trzech różnych podejść do zmniejszania obciążenia skrzeplinowego u pacjentów z ostrą zatorowością płucną średniego ryzyka: przezskórna embolektomia (system Flow Triever®, INARI Medical), USAT (system EKOS®, Boston Naukowe z małą dawką alteplazy) i heparyną z możliwością wykonania trombolizy w pełnej dawce. Jako drugorzędowy drugorzędowy punkt końcowy w badaniu oceniano zwiększoną skuteczność embolektomii w porównaniu z trombolizą w małych dawkach z użyciem cewnika.

Zatem dwie główne hipotezy podlegające testowaniu to:

1. Redukcja obciążenia skrzeplinami po 48–96 godzinach jest większa w przypadku stosowania cewnika (embolektomia lub USAT) w porównaniu z heparyną z opcjonalną trombolizą w dużych dawkach (pierwszy wspólny wynik pierwotny)
2. Zmniejszenie obciążenia skrzeplinami po 48–96 godzinach jest większe w przypadku przezskórnej embolektomii w porównaniu z USAT z alteplazą w małej dawce (drugi wspólny punkt końcowy). WARIANTY I POPULACJI PACJENTÓW Badanie obejmuje pacjentów, u których zdiagnozowano ostrą PE (definiowaną jako czas trwania objawów krótszy niż 14 dni) o ryzyku średnio-wysokim, patrz definicja poniżej. Pacjenci są rekrutowani z uczestniczących ośrodków przez prowadzącego kardiologa na izbie przyjęć lub na oddziale. Ponieważ w stratyfikacji ryzyka najczęściej uczestniczy kardiolog, badacze oczekują, że większość pacjentów zostanie włączona do badania natychmiast po stratyfikacji ryzyka.

Uczestnicy zostaną poinformowani o możliwym włączeniu do badania na oddziale i zostaną podjęte wszelkie możliwe środki, aby zapewnić środowisko rzucenia palenia dla informacji. Pacjent zostanie poinformowany o prawie do obecności asesora podczas sesji informacyjnej oraz o tym, że może poświęcić czas na rozważenie udziału w badaniu i wyrażenie świadomej zgody. Świadoma zgoda zostanie uzyskana wkrótce po poinformowaniu pacjenta o rozpoznaniu PE średniego i wysokiego ryzyka.

DEFINICJE Definicja PE średniego ryzyka – wysokiego ryzyka opiera się na klasyfikacji wytycznej ESC z 2019 r. (1) jako identyfikacja PE w głównym pniu płucnym, głównych i segmentowych tętnicach płucnych w angiografii CT wykonywanej w ramach diagnostyki klinicznej pacjentów podejrzenie ostrej dysfunkcji PE RV definiuje się jako:

• Stosunek RV/LV > 1 w angiografii CT lub echokardiografii (projekcja koniuszkowa 4-jamowa w rozkurczu) LUB
• Funkcja skurczowa RV oceniana wzrokowo lub TAPSE < 18 mm LUB
• Gradient TR > 40 mmHg Podwyższony biomarker serca
• Wzrost troponin sercowych (I lub T) powyżej prawidłowego OR
• Zwiększ kinazę kreatynową MB (CKMB) powyżej normalnego OR
• Wzrost poziomu NT-pro-BNP powyżej normy. W przypadku braku wstrząsu w czasie badania przesiewowego, definiowanego jako

• Skurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg KRYTERIA WŁĄCZENIA

  1. Wiek ≥ 18 lat
  2. Świadoma zgoda na udział w badaniu
  3. PE średniego wysokiego ryzyka według kryteriów ESC
  4. Skrzeplina widoczna w głównych, płatowych lub segmentowych tętnicach płucnych w angiografii CT
  5. Objawy trwające 14 dni lub mniej. KRYTERIA WYKLUCZENIA
  1. Zmieniony stan psychiczny (GCS < 14)
  2. Nie wykonano kwalifikującej angiografii CT (> 24 godziny od angiografii CT)
  3. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że wynik testu HCG jest ujemny
  4. Tromboliza z powodu PE w ciągu 14 dni od randomizacji
  5. Zakrzep przechodzący przez drożny otwór owalny (ryzyko zatorowości paradoksalnej)
  6. Trwające doustne leczenie przeciwzakrzepowe (dopuszczalne heparyny, aspiryna, leczenie przeciwpłytkowe i NOAC)
  7. Choroby współistniejące sprawiające, że przeżycie 6 miesięcy jest mało prawdopodobne

  8. Bezwzględne przeciwwskazania do trombolizy

     1. Udar krwotoczny lub udar niewiadomego pochodzenia w dowolnym momencie
     2. Udar niedokrwienny mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
     3. Uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego lub nowotwory
     4. Niedawny poważny uraz/operacja/uraz głowy w ciągu ostatnich 3 tygodni
     5. Krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatniego miesiąca
     6. Znane ryzyko krwawienia Względne przeciwwskazania nie wykluczają randomizacji. Względne przeciwwskazania obejmują: przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy, doustne leczenie przeciwzakrzepowe, ciążę lub tydzień po porodzie, nieściśliwe miejsce wkłucia, resuscytację pourazową, nadciśnienie oporne na leczenie (skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg), zaawansowaną chorobę wątroby , Infekcyjne zapalenie wsierdzia, Czynny wrzód trawienny WYNIKI WSPÓŁPRYWATNY PUNKT KOŃCOWY
• Zmniejszenie zmodyfikowanej skali Millera (wynik zajęcia skrzepliny i przepływu segmentalnego)(11, 12) w porównaniu grup leczonych przezskórnie (łącznie embolektomia i USAT) z grupą heparyna/LMWH, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Zmniejszenie zmodyfikowanej skali Millera (wynik zajęcia skrzepliny i przepływu segmentalnego)(11, 12) porównując przezskórną embolektomię i USAT, p<0,04 (n=70 vs n=70) DRUGORZĘDNE PUNKTY KOŃCOWE
• • Powikłania krwotoczne (poważne i drobne powikłania krwotoczne według klasyfikacji trombolizy w zawale mięśnia sercowego)
• Czas przyjęcia do indeksu, w tym rehabilitacja szpitalna
• Wskaźnik duszności (wizualna skala analogowa) po 48-96 godzinach i po 3 miesiącach
• FiO2, ciśnienie krwi i częstość oddechów, tętno w czasie kontroli CTPA
• Śmiertelność w trzech grupach (log-rank) i współczynnik ryzyka w analizie wieloczynnikowej z wykorzystaniem UFH/LMWH jako punktu odniesienia
• Występowanie gradientu TR > 40 mmHg w echokardiografii kontrolnej po 3 miesiącach
• 6MWT po 3 miesiącach obserwacji porównującej trzy grupy
• Jakość życia po 3 miesiącach obserwacji porównującej trzy grupy (PEmb-Qol i 5Q-5D-5L)