Percutane embolectomie, echografie-geassisteerde trombolyse of heparine voor longembolie met gemiddeld hoog risico (STRATIFY-II)

ACHTERGROND PE met gemiddeld hoog risico gaat gepaard met een risico op overlijden tot 10%, zelfs als de bloedsomloop van de patiënt slechts marginaal wordt beïnvloed (1). Trombolyse met volledige dosis is onderzocht in twee gerandomiseerde onderzoeken, maar de interventie bleek effectief bij het voorkomen van hemodynamische verslechtering, maar ten koste van een verhoogd risico en bloedingen, waardoor het voordeel van trombolyse met betrekking tot het risico op overlijden teniet werd gedaan (2, 3). Daarom suggereren recente richtlijnen dat patiënten worden behandeld met heparines, waarbij trombolyse beschikbaar is als noodtherapie als de patiënt hemodynamisch verslechtert (1). Verder hebben twee kleine klinische onderzoeken de rol van lage dosis trombolyse onderzocht, waarbij een substantiële vermindering van de late incidentie van pulmonale hypertensie werd gevonden (4) en een vergelijkbare werkzaamheid van een halve dosis trombolyse en een lager optreden van bloedingen vergeleken met volledige doses trombolyse (5).

Sindsdien zijn op katheters gebaseerde interventies voor het toedienen van lage trombolyse bij acute longembolie geïntroduceerd. Sommige interventionalisten gebruiken eenvoudige katheters, terwijl het EKOS®-systeem van USAT claimt de werkzaamheid van trombolytica te vergroten door een mechanische kracht uit te oefenen van ultrageluid uitzendende kristallen in de embolie, terwijl de trombolytica langzaam worden toegediend nabij de trombus in de longslagaders. De USAT-technieken zijn getest in een kleine gerandomiseerde studie, waarbij werd vastgesteld dat de behandeling effectief was in termen van het verminderen van de dilatatie van het rechterhart (6). Later zou een dosisbepalende RCT een vergelijkbare werkzaamheid moeten opleveren van doseringen van alteplase in USAT, variërend van 4 mg tot 24 mg per katheter (7). Het HI-PEITHO-onderzoek (NCT04790370) is een onderzoek met 406 patiënten waarvoor momenteel patiënten zijn ingeschreven, en het STRATIFY-onderzoek van onze groep (NCT04088292) is een onderzoek met 210 patiënten waaraan momenteel ook patiënten deelnemen. Er zal dus meer kennis over de werkzaamheid van deze aanpak beschikbaar zijn. binnen 1-2 jaar.

Onlangs is op katheters gebaseerde embolectomie geïntroduceerd. Hoewel er geen gerandomiseerde onderzoeken zijn die deze techniek hebben vergeleken met de door de richtlijnen ondersteunde strategie van UFH of LMWH, zijn er verschillende registers en reeksen naar voren gebracht, die een significante werkzaamheid en een acceptabel risico op bloedingen suggereren. Het INARI FlowTriever-systeem ® is bij een aanzienlijk aantal patiënten gebruikt, maar is alleen gerapporteerd in een niet-peer-reviewed presentatie, aangezien de resultaten van twee registers waarin patiënten werden vergeleken die werden behandeld met percutane embolectomie, en een register dat 'gegevens uit de echte wereld' beschrijft, online zijn gepresenteerd (8) en in commentaarsecties in medische tijdschriften (9). Een lopende gerandomiseerde studie waarin percutane embolectomie en kathetergerichte trombolyse worden vergeleken, recruteert momenteel patiënten (NCT05111613)(10) en een andere waarin embolectomie en heparines worden vergeleken (NCT06055920).

Het in evenwicht brengen van het risico en de werkzaamheid van de behandelstrategie blijft belangrijk en aangezien er een gebrek is aan gegevens die zowel de werkzaamheid van de nieuwe behandelalternatieven bewijzen als aan beperkte gegevens die de werkzaamheid in onderzoeken vergelijken met een geschikt ontwerp, blijft er een klinische evenwichtssituatie bestaan.

DOELSTELLINGEN EN HYPOTHESE VAN HET PROEF Het STRATIFY II-onderzoek onderzoekt de werkzaamheid van drie verschillende benaderingen om de trombusburdon te verminderen bij patiënten met een acute intermediaire longembolie met hoog risico: percutane embolectomie (het Flow Triever®-systeem, INARI medical), USAT (EKOS®-systeem, Boston Wetenschappelijk met lage dosis alteplase) en heparine met de mogelijkheid om volledige dosis trombolyse uit te voeren. Als co-primair secundair eindpunt beoordeelt het onderzoek de toenemende werkzaamheid van de embolectomie versus de op katheters gebaseerde benadering van lage dosis trombolyse.

De twee belangrijkste hypothesen die worden getest zijn dus:

1. De reductie van de trombuslast na 48-96 uur is groter bij gebruik van een katheter (embolectomie of USAT) vergeleken met de behandeling met heparine met optionele hoge dosis trombolyse (1e co-primaire uitkomst)
2. De reductie van de trombuslast na 48-96 uur is groter bij percutane embolectomie vergeleken met USAT met een lage dosis alteplase (2e co-primaire uitkomst). SNELHEID EN PATIËNTENPOPULATIE Het onderzoek omvatte patiënten met de diagnose acute longembolie (gedefinieerd als een symptoomduur van minder dan 48 uur). dan 14 dagen) met een gemiddeld tot hoog risico, zie het gedeelte met de definitie hieronder. Patiënten worden door de behandelende cardioloog uit de deelnemende centra gerekruteerd, hetzij op de spoedeisende hulp, hetzij op de afdeling. Omdat bij risicostratificatie meestal een cardioloog betrokken is, verwachten de onderzoekers dat de meerderheid van de patiënten onmiddellijk na risicostratificatie in het onderzoek zal worden opgenomen.

De deelnemers worden geïnformeerd over de mogelijke opname in de proef op de afdeling, en alle mogelijke maatregelen zullen worden genomen om een ​​rustige omgeving voor de informatie te garanderen. De patiënt wordt geïnformeerd over zijn recht op de aanwezigheid van een beoordelaar tijdens de informatiesessie, en dat hij de tijd mag nemen die nodig is om zijn deelname aan het onderzoek te overwegen en zijn geïnformeerde toestemming te geven. De geïnformeerde toestemming zal worden verkregen kort nadat de patiënt is geïnformeerd over de diagnose van PE met een middelhoog risico.

DEFINITIES De definitie van PE met een gemiddeld hoog risico is gebaseerd op de ESC-richtlijnclassificatie uit 2019 (1) als identificatie van longembolie in de hoofdstam-, hoofd- en segmentale longslagaders op basis van CT-angiografie uitgevoerd als onderdeel van het diagnostisch onderzoek van patiënten met klinische verdenking op acute PE RV-disfunctie wordt gedefinieerd als:

• RV/LV-ratio van > 1 op CT-angiografie of echocardiografie (apicale 4-kamerweergave in diastole) OF
• RV systolische functie door visuele beoordeling of TAPSE < 18 mm OF
• TR-gradiënt > 40 mmHg Verhoogde cardiale biomarker
• Toename van cardiale troponinen (I of T) boven normaal OF
• Verhoog Creatine Kinase MB (CKMB) boven normaal OF
• Toename van NT-pro-BNP boven normaal Bij afwezigheid van shock op het moment van screening gedefinieerd als

• Systolische bloeddruk > 100 mmHg INCLUSIECRITERIA

  1. Leeftijd ≥ 18 jaar
  2. Geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek
  3. Intermediaire PE met hoog risico volgens ESC-criteria
  4. Trombus zichtbaar in hoofd-, lobaire of segmentale longslagaders op CT-angiografie
  5. 14 dagen symptomen of minder UITSLUITINGSCRITERIA
  1. Veranderde mentale toestand (GCS <14)
  2. Geen kwalificerende CT-angiografie uitgevoerd (> 24 uur sinds CT-angiografie)
  3. Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij er een negatieve HCG-test aanwezig is
  4. Trombolyse voor PE binnen 14 dagen na randomisatie
  5. Trombus die door patent Foramen Ovale gaat (risico op paradoxale embolie)
  6. Lopende orale antistollingstherapie (heparines, aspirine, bloedplaatjesaggregatieremmers en NOAC toegestaan)
  7. Comorbiditeit waardoor een overleving van zes maanden onwaarschijnlijk is

  8. Absolute contra-indicaties voor trombolyse

     1. Hemorragische beroerte of beroerte van onbekende oorsprong op enig moment
     2. Ischemische beroerte in de voorgaande 6 maanden
     3. Schade aan het centrale zenuwstelsel of neoplasmata
     4. Recent groot trauma/operatie/hoofdletsel in de voorgaande 3 weken
     5. Gastro-intestinale bloeding in de afgelopen maand
     6. Bekend bloedingsrisico Relatieve contra-indicaties sluiten randomisatie niet uit. Relatieve contra-indicaties zijn onder meer: ​​voorbijgaande ischemische aanval in de voorgaande 6 maanden, behandeling met orale antistollingsmiddelen, zwangerschap of binnen een week na de bevalling, niet-samendrukbare prikplaats, traumatische reanimatie, refractaire hypertensie (systolische bloeddruk >180 mm Hg), gevorderde leverziekte , Infectieuze endocarditis, Actieve maagzweer. UITKOMSTEN CO-PRIMAIR EINDPUNT
• Reductie van de gemodificeerde Miller-score (score van trombusbetrokkenheid en segmentale flow)(11, 12) waarbij percutaan behandelde groepen (embolectomie en USAT gecombineerd) worden vergeleken met de heparine/LMWH-groep, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Reductie van de gemodificeerde Miller-score (score van trombusbetrokkenheid en segmentale flow)(11, 12) waarbij percutane embolectomie en USAT worden vergeleken, p<0,04 (n=70 versus n=70) SECUNDAIRE EINDPUNTEN
• • Bloedingscomplicaties (grote en kleine bloedingscomplicaties volgens de classificatie van Trombolyse bij Myocardinfarcten)
• Duur van de indexopname, inclusief revalidatie in het ziekenhuis
• Dyspneu-index (visueel-analoge schaal) na 48-96 uur en na 3 maanden
• FiO2, bloeddruk en ademhalingsfrequentie, hartslag op het moment van follow-up-CTPA
• Sterfte in de drie groepen (log-rank) en risicoratio in multivariabele analyse met de UFH/LMWH als referentie
• Incidentie van TR-gradiënt > 40 mmHg bij follow-up-echocardiografie na 3 maanden
• 6MWT na 3 maanden follow-up waarbij de drie groepen werden vergeleken
• Kwaliteit van leven na 3 maanden follow-up waarbij de drie groepen worden vergeleken (PEmb-Qol en 5Q-5D-5L)