Perkutan embolektomi, ultraljudsassisterad trombolys eller heparin för lungemboli med medelhög risk (STRATIFY-II)

BAKGRUND Medellång högrisk PE är associerad med upp till 10 % risk för död även om patientens cirkulationer endast påverkas marginellt (1). Trombolys i full dos har undersökts är två randomiserade studier men att finna att interventionen är effektiv för att förhindra hemodynamisk försämring, men till priset av en ökad risk och blödning upphäver fördelen med trombolys med avseende på risken för dödsfall (2, 3). Därför tyder nya riktlinjer på att patienter hanteras av hepariner med trombolys tillgänglig som en räddningsterapi om patienten försämras hemodynamiskt (1). Ytterligare två små kliniska prövningar har undersökt rollen av trombolys med låg dos och hittat en avsevärd minskning av sen incidens av pulmonell hypertoni (4) och liknande effekt av halvdos trombolys och lägre förekomst av blödning jämfört med trombolys i fulla doser (5).

Sedan dess har kateterbaserade interventioner för att administrera låg trombolys för akut PE introducerats. Vissa interventionalister använder enkla katetrar medan EKOS®-systemet från USAT hävdar att det ökar effekten av trombolytika genom att applicera en mekanisk kraft från ultraljudskristaller nära embolierna samtidigt som det långsamt administreras trombolytika nära trombosen i lungartärerna. USAT-teknikerna har testats i en liten randomiserad studie, där behandlingen har visat sig vara effektiv när det gäller att minska höger hjärtdilatation (6). Senare bör en dosfinnande RCT liknande effekt av doser av alteplas i USAT från 4 mg till 24 mg per kateter (7). HI-PEITHO-studien (NCT04790370) är en prövning med 406 patienter som för närvarande registrerar patienter, och STRATIFY-studien från vår grupp (NCT04088292) är en prövning på 210 patienter som även för närvarande inkluderar patienter, och därför kommer mer kunskap om effektiviteten av denna metod att finnas tillgänglig om 1-2 år.

Nyligen har kateterbaserad embolektomi introducerats. Även om inga randomiserade studier har jämfört denna teknik med UFH eller LMWHs riktlinjer som stöds av strategin, har flera register och sace-serier lagts fram, vilket tyder på en signifikant effekt och en acceptabel risk för blödning. INARI FlowTriever-systemet ® har använts på ett stort antal patienter, men har bara rapporterats i ingen referentgranskad presentation eftersom resultat av två register som jämför patienter behandlade med perkutan embolektomi och ett register som beskriver "verkliga data" har presenterats online (8) och i kommentarsfältet i medicinska tidskrifter (9). En pågående randomiserad studie som jämför perkutan embolektomi och kateterriktad trombolys rekryterar för närvarande patienter (NCT05111613)(10) och en annan som jämför embolektomi och hepariner planeras (NCT06055920).

Att balansera risken och effektiviteten av behandlingsstrategin är fortfarande viktigt och eftersom en brist på data både bevisar effektiviteten av de nya behandlingsalternativen och begränsade data som jämför effektiviteten i försök med en lämplig design, kvarstår en klinisk jämvikt.

FÖRSÖKSMÅL OCH HYPOTES STRATIFY II-studien undersöker effektiviteten av tre olika tillvägagångssätt för att minska trombburdon hos patienter med akut mellanliggande högrisk lungemboli: perkutan embolektomi (Flow Triever®-systemet, INARI Medical), USAT (EKOS®-systemet), Boston (EKOS®-systemet). Vetenskaplig med lågdos alteplas) och heparin med möjlighet att utföra fulldos trombolys. Som en co-primär sekundär slutpunkt bedömer prövningen den inkrementella effekten av embolektomi kontra den kateterbaserade lågdostrombolysmetoden.

De två huvudhypoteserna som testas är alltså:

1. Minskningen av trombosbelastningen efter 48-96 timmar ökar med en kateterbaserad (embolektomi eller USAT) jämfört med ett heparin med valfri högdos trombolysmetod (första co-primärt resultat)
2. Trombbelastningsreduktion efter 48-96 timmar ökar med perkutan embolektomi jämfört med USAT med lågdos alteplas (andra co-primärt utfall) INSTÄLLNING OCH PATIENTPOPULATIONSINSTÄLLNING Försöket inkluderar patienter som diagnostiserats med en akut PE (definierad som symtomvaraktighet av mindre än 14 dagar) med medelhög risk, se definitionsavsnittet nedan. Patienter rekryteras från deltagande centra av den behandlande kardiologen, antingen på akuten eller på avdelningen. Eftersom riskstratifiering oftast involverar en kardiolog förväntar sig utredarna att majoriteten av patienterna inkluderas i prövningen omedelbart efter riskstratifiering.

Deltagarna kommer att informeras om eventuell inkludering i försöket på avdelningen, och alla möjliga åtgärder kommer att vidtas för att säkerställa en lugn miljö för informationen. Patienten kommer att informeras om sin rätt att ha en bedömare närvarande under informationstillfället och att de kan ta den tid som behövs för att överväga sitt deltagande i prövningen och ge sitt informerade samtycke. Det informerade samtycket kommer att erhållas kort efter att patienten har informerats om sin diagnos av medelhög risk PE.

DEFINITIONER Definition av Intermedidate-högrisk PE är baserad på ESC-riktlinjeklassificering från 2019 (1) som identifiering av PE i lunghuvudstammen, huvud- och segmental lungartärerna på CT-angiografi utförd som en del av den diagnostiska upparbetningen av patienter med klinisk misstanke om akut PE RV dysfunktion definieras som

• RV/LV-förhållande på > 1 på CT-angiografi eller ekokardiografi (apikal 4-kammarvy i diastole) ELLER
• RV systolisk funktion genom visuell bedömning eller TAPSE < 18 mm ELLER
• TR-gradient > 40 mmHg förhöjd hjärtbiomarkör
• Ökning av hjärttroponiner (I eller T) över normal ELLER
• Öka kreatinkinas MB (CKMB) över normalt ELLER
• Ökning av NT-pro-BNP över det normala I frånvaro av chock vid tidpunkten för screening definierad som

• Systoliskt blodtryck > 100 mmHg INKLUSIONSKRITERIER

  1. Ålder ≥ 18 år
  2. Informerat samtycke för provdeltagande
  3. Medelhög risk PE enligt ESC-kriterier
  4. Tromb synlig i huvud-, lobar- eller segmental lungartärer på CT-angiografi
  5. 14 dagars symtom eller mindre EXKLUSIONSKRITERIER
  1. Förändrat mentalt tillstånd (GCS < 14)
  2. Ingen kvalificerande CT-angiografi utförd (> 24 timmar sedan CT-angiografi)
  3. Kvinnor i fertil ålder, om inte negativt HCG-test är närvarande
  4. Trombolys för PE inom 14 dagar efter randomisering
  5. Tromb passerar genom patentet Foramen Ovale (risk för paradoxal emboli)
  6. Pågående oral antikoaguleringsterapi (hepariner, acetylsalicylsyra, trombocytdämpande behandling och NOAC tillåtet)
  7. Samsjuklighet gör 6 månaders överlevnad osannolik

  8. Absoluta kontraindikationer för trombolys

     1. Hemorragisk stroke eller stroke av okänt ursprung när som helst
     2. Ischemisk stroke under de föregående 6 månaderna
     3. Skador på centrala nervsystemet eller neoplasmer
     4. Nyligen större trauma/operation/huvudskada under de senaste 3 veckorna
     5. Gastrointestinal blödning under den senaste månaden
     6. Känd blödningsrisk Relativa kontraindikationer utesluter inte randomisering. Relativa kontraindikationer inkluderar: Övergående ischemisk attack under de föregående 6 månaderna, Oral antikoagulantiabehandling, Graviditet eller inom en vecka efter förlossningen, Icke-kompressibel punkteringsplats, Traumatisk återupplivning, Refraktär hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mm Hg), Avancerad leversjukdom , Infektiös endokardit, Aktivt magsår OUTCOMES CO-PRIMRY ENDPOINT
• Minskning av modifierad Miller-poäng (poäng för trombengagemang och segmentflöde)(11, 12) genom att jämföra perkutanbehandlade grupper (embolektomi och USAT kombinerat) med heparin/LMWH-grupp, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Minskning av modifierad Miller-poäng (poäng för trombengagemang och segmentflöde)(11, 12) vid jämförelse av perkutan embolektomi och USAT, p<0,04 (n=70 vs n=70) SEKUNDÄRA ENDPOINTS
• • Blödningskomplikationer (stor och mindre blödningskomplikation enligt klassificeringen Thrombolysis in Myocardial Infarction)
• Indexupptagningens varaktighet, inklusive sjukhusbaserad rehabilitering
• Dyspnéindex (visuell analog skala) efter 48-96 timmar och efter 3 månader
• FiO2, blodtryck och andningsfrekvens, hjärtfrekvens vid tidpunkten för uppföljning CTPA
• Dödlighet i de tre grupperna (log-rank) och hazard ratio i multivariabel analys med UFH/LMWH som referens
• Incidens av TR-gradient > 40 mmHg vid 3 månaders uppföljningsekokardiografi
• 6MWT vid 3 månaders uppföljning genom att jämföra de tre grupperna
• Livskvalitet vid 3 månaders uppföljning som jämför de tre grupperna (PEmb-Qol och 5Q-5D-5L)