Perkutane Embolektomie, ultraschallgestützte Thrombolyse oder Heparin bei mittelschwerer Lungenembolie (STRATIFY-II)

HINTERGRUND Eine PE mit mittlerem Hochrisiko ist mit einem Sterberisiko von bis zu 10 % verbunden, selbst wenn der Kreislauf des Patienten nur geringfügig beeinträchtigt ist (1). Die Volldosis-Thrombolyse wurde in zwei randomisierten Studien untersucht. Die Feststellung, dass die Intervention eine hämodynamische Verschlechterung wirksam verhindern kann, allerdings auf Kosten eines erhöhten Blutungsrisikos, macht den Nutzen der Thrombolyse im Hinblick auf das Todesrisiko zunichte (2, 3). Daher legen neuere Richtlinien nahe, dass Patienten mit Heparinen behandelt werden und eine Thrombolyse als Rettungstherapie zur Verfügung steht, wenn sich der hämodynamische Zustand des Patienten verschlechtert (1). Weitere zwei kleine klinische Studien haben die Rolle der Thrombolyse mit niedriger Dosis untersucht und dabei festgestellt, dass die späte Inzidenz von pulmonaler Hypertonie wesentlich geringer ist (4), die Wirksamkeit der Thrombolyse mit halber Dosis vergleichbar ist und das Auftreten von Blutungen im Vergleich zur Thrombolyse mit voller Dosis geringer ist (5).

Seitdem wurden katheterbasierte Interventionen zur Verabreichung einer geringen Thrombolyse bei akuter LE eingeführt. Einige Interventionalisten verwenden einfache Katheter, während das EKOS®-System von USAT behauptet, die Wirksamkeit von Thrombolytika zu erhöhen, indem eine mechanische Kraft von Ultraschall aussendenden Kristallen auf die Emboli ausgeübt wird, während die Thrombolytika langsam in der Nähe des Thrombus in den Lungenarterien verabreicht werden. Die USAT-Techniken wurden in einer kleinen randomisierten Studie getestet und ergaben, dass die Behandlung hinsichtlich der Reduzierung der Rechtsherzdilatation wirksam ist (6). Später sollte eine Dosisfindungs-RCT eine ähnliche Wirksamkeit von Alteplase-Dosierungen bei USAT im Bereich von 4 mg bis 24 mg pro Katheter ergeben (7). Bei der HI-PEITHO-Studie (NCT04790370) handelt es sich um eine Studie mit 406 Patienten, die derzeit Patienten einschließt, und bei der STRATIFY-Studie unserer Gruppe (NCT04088292) handelt es sich um eine Studie mit 210 Patienten, die derzeit ebenfalls Patienten einschließt, sodass mehr Erkenntnisse über die Wirksamkeit dieses Ansatzes verfügbar sein werden in 1-2 Jahren.

Kürzlich wurde die katheterbasierte Embolektomie eingeführt. Obwohl keine randomisierten Studien diese Technik mit der von Leitlinien unterstützten UFH- oder LMWH-Strategie verglichen haben, wurden mehrere Register und SACE-Serien vorgelegt, die auf eine signifikante Wirksamkeit und ein akzeptables Blutungsrisiko hinweisen. Das INARI FlowTriever-System ® wurde bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten eingesetzt, es wurde jedoch nur in einer nicht von Experten begutachteten Präsentation berichtet, da die Ergebnisse zweier Register, in denen Patienten verglichen wurden, die mit perkutaner Embolektomie behandelt wurden, und ein Register, das „Daten aus der realen Welt“ beschreibt, online präsentiert wurden (8) und im Kommentarbereich in medizinischen Fachzeitschriften (9). Für eine laufende randomisierte Studie zum Vergleich von perkutaner Embolektomie und kathetergesteuerter Thrombolyse werden derzeit Patienten rekrutiert (NCT05111613)(10). Eine weitere Studie zum Vergleich von Embolektomie und Heparinen ist geplant (NCT06055920).

Das Abwägen von Risiko und Wirksamkeit der Behandlungsstrategie bleibt wichtig, und da sowohl Daten zum Nachweis der Wirksamkeit der neuartigen Behandlungsalternativen als auch begrenzte Daten zum Vergleich der Wirksamkeit in Studien mit einem geeigneten Design fehlen, bleibt ein klinisches Gleichgewicht bestehen.

ZIELE UND HYPOTHESE DER VERSUCHUNG Die STRATIFY II-Studie untersucht die Wirksamkeit von drei verschiedenen Ansätzen zur Reduzierung der Thrombusbelastung bei Patienten mit akuter Lungenembolie mit mittlerem Hochrisiko: perkutane Embolektomie (Flow Triever®-System, INARI Medical), USAT (EKOS®-System, Boston). Wissenschaftlich mit niedrig dosiertem Alteplase) und Heparin mit der Option zur Durchführung einer Volldosis-Thrombolyse. Als ko-primärer sekundärer Endpunkt bewertet die Studie die zunehmende Wirksamkeit der Embolektomie im Vergleich zum katheterbasierten Niedrigdosis-Thrombolyse-Ansatz.

Die beiden Haupthypothesen, die getestet werden, lauten daher:

1. Die Reduzierung der Thrombusbelastung nach 48–96 Stunden ist bei einer katheterbasierten Methode (Embolektomie oder USAT) im Vergleich zu einem Ansatz mit Heparin und optionaler Hochdosis-Thrombolyse erhöht (1. co-primärer Endpunkt).
2. Die Reduzierung der Thrombusbelastung nach 48–96 Stunden ist bei perkutaner Embolektomie im Vergleich zu USAT mit niedrig dosierter Alteplase (2. co-primärer Endpunkt) erhöht. EINSTELLUNG UND EINSTELLUNG DER PATIENTENBEVÖLKERUNG Die Studie schließt Patienten ein, bei denen eine akute LE diagnostiziert wurde (definiert als eine kürzere Symptomdauer). (mehr als 14 Tage) mit mittlerem bis hohem Risiko, siehe Definitionsabschnitt unten. Die Rekrutierung der Patienten aus teilnehmenden Zentren erfolgt durch den behandelnden Kardiologen entweder in der Notaufnahme oder auf der Station. Da bei der Risikostratifizierung meist ein Kardiologe beteiligt ist, gehen die Forscher davon aus, dass die Mehrheit der Patienten unmittelbar nach der Risikostratifizierung in die Studie einbezogen wird.

Die Teilnehmer werden über die mögliche Einbeziehung in die Studie auf der Station informiert und es werden alle möglichen Maßnahmen ergriffen, um eine ruhige Umgebung für die Informationen zu gewährleisten. Der Patient wird über sein Recht auf die Anwesenheit eines Gutachters während der Informationssitzung informiert und darüber, dass er sich die nötige Zeit nehmen kann, um über seine Teilnahme an der Studie und die Erteilung seiner Einverständniserklärung nachzudenken. Die Einverständniserklärung wird eingeholt, sobald der Patient über seine Diagnose einer PE mit mittlerem bis hohem Risiko informiert wurde.

DEFINITIONEN Die Definition von intermediärer Lungenembolie mit hohem Risiko basiert auf der Klassifizierung der ESC-Richtlinien aus dem Jahr 2019 (1) als Identifizierung von Lungenembolie im Hauptstamm der Lunge sowie in den Haupt- und Segmentpulmonalarterien mittels CT-Angiographie, die im Rahmen der diagnostischen Abklärung von Patienten mit klinischen Erkrankungen durchgeführt wird Der Verdacht auf eine akute PE-RV-Dysfunktion ist definiert als

• RV/LV-Verhältnis von > 1 bei CT-Angiographie oder Echokardiographie (apikale 4-Kammer-Ansicht in der Diastole) ODER
• RV-systolische Funktion durch visuelle Beurteilung oder TAPSE < 18 mm ODER
• TR-Gradient > 40 mmHg Erhöhter kardialer Biomarker
• Anstieg der kardialen Troponine (I oder T) über den Normalwert hinaus
• Erhöhen Sie die Kreatinkinase MB (CKMB) über den Normalwert ODER
• Anstieg von NT-pro-BNP über den Normalwert. In Abwesenheit eines Schocks zum Zeitpunkt des Screenings, definiert als

• Systolischer Blutdruck > 100 mmHg EINSCHLUSSKRITERIEN

  1. Alter ≥ 18 Jahre
  2. Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie
  3. Mittleres Hochrisiko-PE gemäß ESC-Kriterien
  4. In der CT-Angiographie sichtbarer Thrombus in den Haupt-, Lappen- oder Segmentpulmonalarterien
  5. 14 Tage mit Symptomen oder weniger AUSSCHLUSSKRITERIEN
  1. Veränderter Geisteszustand (GCS < 14)
  2. Keine qualifizierende CT-Angiographie durchgeführt (> 24 Stunden seit der CT-Angiographie)
  3. Frauen im gebärfähigen Alter, sofern kein negativer HCG-Test vorliegt
  4. Thrombolyse für PE innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung
  5. Thrombus geht durch das offene Foramen ovale (Risiko einer paradoxen Embolie)
  6. Laufende orale Antikoagulationstherapie (Heparine, Aspirin, Thrombozytenaggregationshemmer und NOAC erlaubt)
  7. Komorbidität, die ein 6-Monats-Überleben unwahrscheinlich macht

  8. Absolute Kontraindikationen für eine Thrombolyse

     1. Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannter Ursache zu jedem Zeitpunkt
     2. Ischämischer Schlaganfall in den letzten 6 Monaten
     3. Schädigung oder Neubildung des Zentralnervensystems
     4. Jüngstes schweres Trauma/Operation/Kopfverletzung in den letzten 3 Wochen
     5. Magen-Darm-Blutungen innerhalb des letzten Monats
     6. Bekanntes Blutungsrisiko. Relative Kontraindikationen schließen eine Randomisierung nicht aus. Zu den relativen Kontraindikationen gehören: Vorübergehender ischämischer Anfall in den letzten 6 Monaten, orale Antikoagulanzientherapie, Schwangerschaft oder innerhalb einer Woche nach der Geburt, nicht komprimierbare Einstichstelle, traumatische Wiederbelebung, refraktäre Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mm Hg), fortgeschrittene Lebererkrankung , Infektiöse Endokarditis, aktives Magengeschwür ERGEBNISSE CO-PRIMÄRER ENDPUNKT
• Reduzierung des modifizierten Miller-Scores (Score der Thrombusbeteiligung und des segmentalen Flusses)(11, 12) im Vergleich der perkutan behandelten Gruppen (Embolektomie und USAT kombiniert) mit der Heparin/LMWH-Gruppe, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Reduzierung des modifizierten Miller-Scores (Score der Thrombusbeteiligung und des segmentalen Flusses)(11, 12) im Vergleich zwischen perkutaner Embolektomie und USAT, p<0,04 (n=70 vs. n=70) SEKUNDÄRE ENDPUNKTE
• • Blutungskomplikationen (schwere und geringfügige Blutungskomplikation gemäß der Klassifizierung „Thrombolyse bei Myokardinfarkt“)
• Dauer der Indexaufnahme, einschließlich stationärer Rehabilitation
• Dyspnoe-Index (visuelle Analogskala) nach 48–96 Stunden und nach 3 Monaten
• FiO2, Blutdruck und Atemfrequenz, Herzfrequenz zum Zeitpunkt der CTPA-Nachuntersuchung
• Mortalität in den drei Gruppen (Log-Rank) und Gefährdungsverhältnis in der multivariablen Analyse unter Verwendung des UFH/LMWH als Referenz
• Inzidenz eines TR-Gradienten > 40 mmHg bei der Echokardiographie nach 3 Monaten
• 6MWT nach 3 Monaten Follow-up im Vergleich der drei Gruppen
• Lebensqualität nach 3 Monaten Nachbeobachtung im Vergleich der drei Gruppen (PEmb-Qol und 5Q-5D-5L)