经皮取栓术、超声辅助溶栓或肝素治疗中高危肺栓塞 (STRATIFY-II)

背景 即使患者的循环仅受到轻微影响，中度高危 PE 也与高达 10% 的死亡风险相关 (1)。 两项随机试验对全剂量溶栓进行了研究，但发现该干预措施可有效预防血流动力学恶化，但代价是出血风险增加，并取消了溶栓在死亡风险方面的益处 (2, 3)。 因此，最近的指南建议，如果患者血流动力学恶化，可以使用肝素来治疗患者，并采用溶栓作为挽救疗法 (1)。 另外两项小型临床试验研究了低剂量溶栓的作用，发现与全剂量溶栓相比，低剂量溶栓可显着降低晚期肺动脉高压的发生率 (4)，半剂量溶栓的疗效相似，出血发生率较低 (5)。

从那时起，引入了基于导管的干预措施，用于对急性肺栓塞进行低溶栓治疗。 一些介入医生使用简单的导管，而 USAT 的 EKOS® 系统声称通过在栓子附近施加超声波发射晶体的机械力，同时在肺动脉血栓附近缓慢施用溶栓剂，可以提高溶栓剂的功效。 USAT 技术已在一项小型随机试验中进行了测试，发现该治疗在减少右心扩张方面有效 (6)。 后来发现 RCT 剂量应与 USAT 中阿替普酶剂量（每根导管 4 mg 至 24 mg）的疗效相似 (7)。 HI-PEITHO 试验 (NCT04790370) 是一项 406 名患者的试验，目前正在招募患者，而我们组的 STRATIFY 试验 (NCT04088292) 是一项 210 名患者的试验，目前也包括患者，因此将获得有关该方法功效的更多了解1-2年内。

最近推出了基于导管的取栓术。 虽然没有随机试验将该技术与指南支持的 UFH 或 LMWH 策略进行比较，但已经提出了一些登记和 sace 系列，表明疗效显着且出血风险可接受。 INARI FlowTriever 系统 ® 已在大量患者中使用，但仅在未经同行评审的演示中进行了报道，因为两个注册中心比较了经皮取栓术治疗的患者，并且描述“真实世界数据”的注册中心已在网上发布(8) 以及医学期刊的评论部分 (9)。 一项正在进行的比较经皮取栓术和导管定向溶栓的随机试验目前正在招募患者 (NCT05111613)(10)，并计划进行另一项比较取栓术和肝素的试验 (NCT06055920)。

平衡治疗策略的风险和疗效仍然很重要，并且由于缺乏证明新治疗方案疗效的数据以及将试验与合适设计的疗效进行比较的数据有限，因此临床仍处于平衡状态。

试验目的和假设 STRATIFY II 试验研究了三种不同方法减少急性中高危肺栓塞患者血栓负荷的功效：经皮取栓术（Flow Triever® 系统，INARI 医疗）、USAT（EKOS® 系统，波士顿）科学地使用低剂量阿替普酶和肝素，并可选择进行全剂量溶栓。 作为共同主要次要终点，该试验评估了栓子切除术与基于导管的低剂量溶栓方法的增量疗效。

因此，正在检验的两个主要假设是：

1. 与肝素联合可选的高剂量溶栓方法相比，基于导管（栓塞切除术或 USAT）的 48-96 小时后血栓负荷减少有所增加（第一个共同主要结果）
2. 与 USAT 联合低剂量阿替普酶相比，48-96 小时后血栓负荷减少有所增加（第二个共同主要结果） 设置和患者群体 设置 该试验包括诊断为急性 PE 的患者（定义为症状持续时间较短的患者）超过 14 天）具有中高风险，请参阅下面的定义部分。 主治心脏病专家在急诊室或病房从参与中心招募患者。 由于风险分层通常涉及心脏病专家，因此研究人员希望大多数患者在风险分层后立即纳入试验。

参与者将被告知可能被纳入病房内的试验，并将采取一切可能的措施来确保信息的隔离环境。 患者将被告知他们在信息发布会期间有评估员在场的权利，并且他们可以花必要的时间考虑参与试验并给予知情同意。 在告知患者中高风险PE的诊断后，将立即获得知情同意书。

定义 中高风险 PE 的定义基于 2019 年 ESC 指南分类 (1)，即通过 CT 血管造影识别肺主干、主干和肺段肺动脉中的 PE，作为临床患者诊断检查的一部分。怀疑急性 PE RV 功能障碍定义为

• CT 血管造影或超声心动图（舒张期心尖 4 腔视图）中 RV/LV 比率 > 1 或
• 通过目测评估 RV 收缩功能或 TAPSE < 18 mm 或
• TR 梯度 > 40 mmHg 心脏生物标志物升高
• 心肌肌钙蛋白（I 或 T）增加高于正常水平或
• 肌酸激酶 MB (CKMB) 增加至高于正常水平或
• NT-pro-BNP 增加高于正常水平 在筛查时没有休克的情况下定义为

• 收缩压 > 100 mmHg 纳入标准

  1. 年龄≥18岁
  2. 参与试验的知情同意书
  3. 根据 ESC 标准，中度高风险 PE
  4. CT 血管造影显示主干、肺叶或节段肺动脉中有血栓
  5. 出现症状 14 天或更短排除标准
  1. 精神状态改变（GCS < 14）
  2. 未进行合格的 CT 血管造影（CT 血管造影后超过 24 小时）
  3. 有生育潜力的女性，除非 HCG 测试呈阴性
  4. 随机分组后 14 天内溶栓治疗 PE
  5. 血栓穿过卵圆孔未闭（反常栓塞的风险）
  6. 持续口服抗凝治疗（允许肝素、阿司匹林、抗血小板治疗和 NOAC）
  7. 合并症使得 6 个月的生存不太可能

  8. 溶栓治疗的绝对禁忌症

     1. 随时发生出血性中风或不明原因中风
     2. 过去 6 个月内发生过缺血性中风
     3. 中枢神经系统损伤或肿瘤
     4. 过去 3 周内最近发生过重大外伤/手术/头部受伤
     5. 近一个月内胃肠道出血
     6. 已知出血风险 相对禁忌症并不妨碍随机分组。 相对禁忌症包括：前 6 个月内短暂性脑缺血发作、口服抗凝治疗、怀孕或产后一周内、不可压缩的穿刺部位、创伤性复苏、难治性高血压（收缩压 >180 mm Hg）、晚期肝病, 感染性心内膜炎, 活动性消化性溃疡 结果 共同主要终点
• 经皮治疗组（取栓术和 USAT 组合）与肝素/LMWH 组相比，改良 Miller 评分（血栓受累评分和节段血流评分）(11, 12) 降低，p<0.01（n=140 与 n=70）。
• 经皮取栓术和 USAT 相比，改良 Miller 评分（血栓受累评分和节段血流评分）(11, 12) 降低，p<0.04（n=70 与 n=70）
• • 出血并发症（根据心肌梗塞溶栓分类的主要和次要出血并发症）
• 指数入院持续时间，包括医院康复
• 48-96小时后和3个月后呼吸困难指数（视觉模拟量表）
• 随访 CTPA 时的 FiO2、血压、呼吸频率、心率
• 三组的死亡率（对数秩）以及使用 UFH/LMWH 作为参考的多变量分析中的风险比
• 3 个月随访超声心动图时 TR 梯度发生率 > 40 mmHg
• 3 个月随访时 6MWT 比较三组
• 3 个月随访时的生活质量比较三组（PEmb-Qol 和 5Q-5D-5L）