Embolectomia percutanea, trombolisi assistita da ultrasuoni o eparina per embolia polmonare ad alto rischio intermedio (STRATIFY-II)

BACKGROUND L'EP ad alto rischio intermedio è associata a un rischio di morte fino al 10% anche se la circolazione del paziente è influenzata solo marginalmente (1). La trombolisi a dose piena è stata studiata in due studi randomizzati, ma ha riscontrato che l'intervento è efficace nel prevenire il deterioramento emodinamico, ma a costo di un aumento del rischio di sanguinamento con annullamento del beneficio della trombolisi per quanto riguarda il rischio di morte (2, 3). Pertanto le recenti linee guida suggeriscono che i pazienti siano gestiti con eparine con trombolisi disponibile come terapia di salvataggio se il paziente peggiora emodinamicamente (1). Altri due piccoli studi clinici hanno studiato il ruolo della trombolisi a basse dosi riscontrando una sostanziale riduzione dell’incidenza tardiva dell’ipertensione polmonare (4) e un’efficacia simile della trombolisi a mezza dose e una minore incidenza di sanguinamento rispetto alla trombolisi a dosi intere (5).

Da allora sono stati introdotti interventi basati su catetere per la somministrazione di trombolisi bassa nell'EP acuta. Alcuni interventisti utilizzano cateteri semplici mentre il sistema EKOS® dell'USAT afferma di aumentare l'efficacia dei trombolitici applicando una forza meccanica da cristalli che emettono ultrasuoni attorno agli emboli mentre somministrano lentamente i trombolitici vicino al trombo nelle arterie polmonari. Le tecniche USAT sono state testate in un piccolo studio randomizzato, riscontrando che il trattamento è efficace in termini di riduzione della dilatazione del cuore destro (6). Successivamente un RCT per la determinazione della dose dovrebbe avere un'efficacia simile ai dosaggi di alteplase nell'USAT compresi tra 4 mg e 24 mg per catetere (7). Lo studio HI-PEITHO (NCT04790370) è uno studio su 406 pazienti attualmente arruolati, e lo studio STRATIFY del nostro gruppo (NCT04088292) è uno studio su 210 pazienti che attualmente include anche pazienti, e quindi sarà disponibile una maggiore conoscenza dell'efficacia di questo approccio tra 1-2 anni.

Recentemente è stata introdotta l’embolectomia mediante catetere. Sebbene nessuno studio randomizzato abbia confrontato questa tecnica con la strategia supportata dalle linee guida di UFH o LMWH, sono stati proposti diversi registri e serie di sace, suggerendo un'efficacia significativa e un rischio di sanguinamento accettabile. Il sistema INARI FlowTriever ® è stato utilizzato in un numero considerevole di pazienti, ma è stato riportato solo in nessuna presentazione sottoposta a revisione paritaria poiché i risultati di due registri che confrontano pazienti trattati con embolectomia percutanea e un registro che descrive "dati del mondo reale" sono stati presentati online (8) e nella sezione commenti nelle riviste mediche (9). Uno studio randomizzato in corso che confronta l'embolectomia percutanea e la trombolisi diretta con catetere sta attualmente reclutando pazienti (NCT05111613)(10) ed è in programma un altro che mette a confronto embolectomia ed eparine (NCT06055920).

Il bilanciamento del rischio e dell’efficacia della strategia di trattamento rimane importante e, poiché mancano dati che dimostrino l’efficacia delle nuove alternative terapeutiche e dati limitati che confrontino l’efficacia nella sperimentazione con un disegno adeguato, permane un equilibrio clinico.

OBIETTIVI E IPOTESI DELLO STUDIO Lo studio STRATIFY II valuta l'efficacia di tre diversi approcci per ridurre il carico di trombi in pazienti con embolia polmonare acuta ad alto rischio intermedio: embolectomia percutanea (sistema Flow Triever®, INARI medical), USAT (sistema EKOS®, Boston Scientific con alteplase a basso dosaggio) ed eparina con la possibilità di eseguire trombolisi a dose piena. Come endpoint secondario co-primario, lo studio valuta l'efficacia incrementale dell'embolectomia rispetto all'approccio trombolitico a basso dosaggio basato su catetere.

Pertanto le due ipotesi principali in fase di verifica sono:

1. La riduzione del carico trombotico dopo 48-96 ore è aumentata con un approccio basato su catetere (embolectomia o USAT) rispetto all'eparina con approccio opzionale di trombolisi ad alte dosi (1° risultato co-primario)
2. La riduzione del carico trombotico dopo 48-96 ore è aumentata con l'embolectomia percutanea rispetto all'USAT con alteplase a basso dosaggio (2o esito co-primario) SETTING E SETTING DELLA POPOLAZIONE PAZIENTE Lo studio include pazienti con diagnosi di EP acuta (definita come durata dei sintomi inferiore superiore a 14 giorni) con rischio intermedio-alto, vedere la sezione della definizione di seguito. I pazienti vengono reclutati dai centri partecipanti dal cardiologo curante, al pronto soccorso o in reparto. Poiché la stratificazione del rischio coinvolge molto spesso un cardiologo, i ricercatori si aspettano che la maggior parte dei pazienti venga inclusa nello studio immediatamente dopo la stratificazione del rischio.

I partecipanti verranno informati del possibile inserimento nello studio in reparto, e sarà adottata ogni misura possibile per garantire un ambiente tranquillo per l'informazione. Il paziente sarà informato del suo diritto ad avere un valutatore presente durante la sessione informativa e che potrà prendersi il tempo necessario per valutare la sua partecipazione allo studio e per dare il suo consenso informato. Il consenso informato verrà ottenuto subito dopo che il paziente sarà stato informato della diagnosi di EP a rischio intermedio-alto.

DEFINIZIONI La definizione di EP a rischio intermedio-alto si basa sulla classificazione delle linee guida ESC del 2019 (1) come identificazione di EP nel tronco principale polmonare, nelle arterie polmonari principali e segmentali mediante angiografia TC eseguita come parte dell'iter diagnostico di pazienti con il sospetto di PE acuta disfunzione del ventricolo destro è definito come

• Rapporto RV/LV > 1 all'angio-TC o all'ecocardiografia (visualizzazione apicale delle 4 camere in diastole) OPPURE
• Funzione sistolica RV mediante valutazione visiva o TAPSE < 18 mm OPPURE
• Gradiente TR > 40 mmHg Biomarcatore cardiaco elevato
• Aumento delle troponine cardiache (I o T) al di sopra del normale OR
• Aumentare la creatina chinasi MB (CKMB) al di sopra del normale OR
• Aumento di NT-pro-BNP superiore alla norma In assenza di shock al momento dello screening definito come

• Pressione arteriosa sistolica > 100 mmHg CRITERI DI INCLUSIONE

  1. Età ≥ 18 anni
  2. Consenso informato per la partecipazione allo studio
  3. PE ad alto rischio intermedio secondo i criteri ESC
  4. Trombo visibile nelle arterie polmonari principali, lobari o segmentali all'angio-TC
  5. 14 giorni di sintomi o meno CRITERI DI ESCLUSIONE
  1. Stato mentale alterato (GCS <14)
  2. Nessuna angiografia TC qualificante eseguita (> 24 ore dall'angiografia TC)
  3. Femmine potenzialmente fertili, a meno che non sia presente un test HCG negativo
  4. Trombolisi per EP entro 14 giorni dalla randomizzazione
  5. Trombo che attraversa il forame ovale pervio (rischio di embolia paradossa)
  6. Terapia anticoagulante orale in corso (eparine, aspirina, terapia antipiastrinica e NAO consentiti)
  7. Comorbilità che rende improbabile la sopravvivenza a 6 mesi

  8. Controindicazioni assolute alla trombolisi

     1. Ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta in qualsiasi momento
     2. Ictus ischemico nei 6 mesi precedenti
     3. Danni o neoplasie del sistema nervoso centrale
     4. Trauma maggiore/intervento chirurgico/lesione alla testa recente nelle 3 settimane precedenti
     5. Sanguinamento gastrointestinale nell'ultimo mese
     6. Rischio di sanguinamento noto Le controindicazioni relative non precludono la randomizzazione. Le controindicazioni relative includono: attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti, terapia anticoagulante orale, gravidanza o entro una settimana dopo il parto, sito di puntura non comprimibile, rianimazione traumatica, ipertensione refrattaria (pressione sanguigna sistolica > 180 mm Hg), malattia epatica avanzata , Endocardite infettiva, Ulcera peptica attiva RISULTATI ENDPOINT CO-PRIMARIO
• Riduzione del punteggio Miller modificato (punteggio del coinvolgimento del trombo e del flusso segmentale)(11, 12) confrontando i gruppi trattati percutanei (embolectomia e USAT combinati) al gruppo eparina/LMWH, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Riduzione del punteggio Miller modificato (punteggio del coinvolgimento del trombo e del flusso segmentale)(11, 12) confrontando l'embolectomia percutanea e l'USAT, p<0,04 (n=70 vs n=70) ENDPOINT SECONDARI
• • Complicanze emorragiche (complicanze emorragiche maggiori e minori secondo la classificazione della trombolisi nell'infarto miocardico)
• Durata del ricovero indice, inclusa la riabilitazione ospedaliera
• Indice di dispnea (scala analogica visiva) dopo 48-96 ore e dopo 3 mesi
• FiO2, pressione sanguigna e frequenza respiratoria, frequenza cardiaca al momento del follow-up CTPA
• Mortalità nei tre gruppi (log-rank) e rapporto di rischio nell'analisi multivariata utilizzando UFH/LMWH come riferimento
• Incidenza di gradiente TR > 40 mmHg all'ecocardiografia di follow-up a 3 mesi
• 6MWT al follow-up a 3 mesi confrontando i tre gruppi
• Qualità della vita al follow-up a 3 mesi confrontando i tre gruppi (PEmb-Qol e 5Q-5D-5L)