進行性または転移性固形腫瘍患者におけるLB4330と組み合わせたLB1410を評価する研究 (TRIGGERCD8)

包含基準:

1. インフォームドコンセントに署名する場合は 18 歳以上である必要があります。
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 で、過去 2 週間に悪化がない。
3. 推定余命は12週間以上。
4. ベースライン IL-6 レベルが 40 pg/mL 未満。
5. 標準治療に耐えられない、標準治療が効果がない、または現段階で利用できる標準治療がない進行性および転移性固形腫瘍が組織学的または細胞学的に記録されている。
6. スクリーニング時に固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) v1.1 に従って測定可能な病変が少なくとも 1 つある必要があります。

7. プロトコール療法の登録前の適切な血液機能は、以下の基準として定義されます。

   1. 絶対好中球数（ANC）≧1.5×10^9/L、治験治療前の2週間（≦14日）にフィルグラスチムなどの顆粒球コロニー刺激因子を使用しなかった。
   2. 血小板数 ≥ 120 × 10^9/L、治験治療前 2 週間（≤ 14 日）に輸血または組換えヒト血小板増殖因子などの薬物の使用がない場合、HCC 患者の場合、血小板数 ≥ 100 × 10^9/L L;
   3. ヘモグロビン≧90 g/L、治験治療前の2週間（≦14日）に輸血またはエリスロポエチンなどの薬剤の使用を行っていない。
8. ASTおよびALTの両方が3×ULN以下（既知の肝細胞癌または肝転移のある被験者の場合、ASTおよびALTの両方が5×ULN未満）。総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート症候群や家族性良性非抱合型高ビリルビン血症などの基礎疾患が証明されているために血清ビリルビンが上昇している被験者を除く)。胆管がん患者の場合、総ビリルビン ≤ 2 × ULN。および血清アルブミン ≥ 30 g/L。
9. 適切な腎機能は、血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN、およびクレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式で計算) として定義されます。

10. 凝固機能の要件は次のとおりです。

    1. 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN;
    2. 国際正規化比（INR）≤ 1.5 × ULN（ワルファリン抗凝固療法を受けている被験者の場合、INR ≤ 3 × ULN）。

11. 治療前の以前の抗腫瘍療法（内分泌療法/化学療法/標的療法/免疫療法を含む）はすべて洗い流す必要があります。

    1. 生物学的療法（抗体など）には少なくとも4週間。
    2. 5-FU またはその誘導体を含む小分子薬の場合、少なくとも 2 週間または 5 半減期（どちらか長い方）。ニトロソウレアとマイトマイシンの場合は少なくとも6週間。
    3. 抗腫瘍活性を示すために使用される漢方薬の場合は少なくとも2週間。
    4. 全身治療用治験薬の場合は少なくとも 4 週間。
    5. 放射線療法の場合は少なくとも 2 週間。
    6. -ベースラインまたはNCI CTCAE 5.0グレード1以下に解決された関連する毒性または以前の有害事象（脱毛症、グレード2の末梢神経障害、ホルモン補充療法下の安定した甲状腺機能低下症など、研究者によって判断された安全性リスクのない毒性を除く）。
12. 第 Ib 相用量漸増の追加包含基準：組織学的または細胞学的に記録された進行性悪性固形腫瘍（できれば膵管腺癌、胆管癌、卵巣癌、マイクロサテライト安定結腸直腸癌、以前に抗 PD-1/PD-L1 阻害剤で治療された進行性固形腫瘍など）胃または胃食道接合部腺癌、または研究者およびスポンサーによって決定された他の固形腫瘍として）。

13. 第 II 相（第 IIa 相および第 IIb 相）用量拡大コホート A 追加の包含基準：

    1. 以前に少なくとも 1 行、最大 2 行の全身療法を受けていなければなりません。
    2. スクリーニング期間中のCA199 < 1000 IU/mL
    3. 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法を受けていないこと。

14. 第 II 相（第 IIa 相および第 IIb 相）用量拡大コホート B の追加包含基準：

    1. 以前に少なくとも 1 行、最大 3 行の全身療法を受けていなければなりません。
    2. C-Met、FGFR、IDH1 変異がないか、遺伝子型が不明である。
    3. スクリーニング期間中の CA199 < 1000 IU/mL。

15. 第 II 相（第 IIa 相および第 IIb 相）用量拡大コホート C の追加包含基準：

    1. 以前に少なくとも 1 行、最大 3 行の全身療法を受けていなければなりません。
    2. スクリーニング期間中の CA199 < 1000 IU/mL;
    3. 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法を受けていないこと。
    4. KRAS、NRAS、BRAF は野生型です。
    5. 肝転移なし。

16. 第 II 相（第 IIa 相および第 IIb 相）用量拡大コホート D の追加の対象基準：

    1. 再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がん。
    2. 以前に少なくとも 1 行、最大 3 行の全身療法を受けていなければなりません。
    3. 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法を受けていないこと。
    4. PD-L1陽性。
    5. 過去にプラチナベースの化学療法による治療計画を1回受けたことがある。
    6. BRCA生殖細胞系列変異（gBRCA mut）のある被験者は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブなどのポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤（PARPi）で治療されるべきです。

17. 第 II 相（第 IIa 相および第 IIb 相）用量拡大コホート E の追加の包含基準：

    1. 非小細胞肺がん、胃または胃食道接合部腺がん、食道扁平上皮がん、肝細胞がん、腎臓がん、子宮頸部扁平上皮がん、および子宮内膜がんが含まれます。
    2. 以前に少なくとも 1 種類、ただし 2 種類以下の全身療法を受けている必要があり、そのうち抗 PD-1/PD-L1 を含む治療は 1 種類のみです。

    3. PD-1/PD-L1 一次抵抗性を持つ被験者は、PD-L1 陽性であることが判明している必要があります。

       NSCLCの場合、

       1. 非扁平上皮NSCLCは、EGFR変異、ALK融合、およびROS1融合の文書化された検査結果を持っていなければならず、上記のドライバー遺伝子は野生型でなければなりません。
       2. 非扁平上皮NSCLCの場合、RET、MET、NTRK遺伝子検査が以前に実施されている場合、結果は野生型でなければなりません。
       3. 扁平上皮NSCLCの場合、EGFR、ALK融合遺伝子、およびROS1融合遺伝子検査が以前に実施されている場合、結果は野生型でなければなりません。

       ESCCの場合、

       1. 最初の投薬前6か月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔の病歴を除外する。
       2. 食道または気管ステント移植後は除外されます。

       HCCの場合

       1. バルセロナクリニック肝がん (BCLC) ステージ C およびステージ B。
       2. 肝機能ステータス Child-Pugh (CP) クラス A およびクラス B が良好な状態 (≤ 7 ポイント)。
       3. a) 既知の線維層状HCC、肉腫性HCC、肝内胆管癌、または肝細胞癌と胆管癌の混合型、および他の組織型。 b) 腫瘍血栓が門脈、上腸間膜静脈、下大静脈などの大きな血管の幹および枝に侵入し、門脈圧亢進症や黄疸などの合併症を引き起こす、または研究者が治療に適さないと判断した関連する臨床リスクがある。この研究への参加; c）初回投薬前4週間以内の肝臓の局所的治療（すなわち、経動脈化学塞栓術、経カテーテル塞栓術、肝動脈注入、放射線療法、放射線塞栓術、またはアブレーション）。

       RCC の場合 肉腫様成分を含むまたは含まない明細胞腎細胞癌。

       EC向け

       1. 病理組織検査により、類内膜癌、非類内膜癌、癌肉腫を含むステージ III/IV の上皮子宮内膜癌が確認されました。
       2. 未知のER、PR陽性子宮内膜がん。

       注: ネオ​​アジュバント±アジュバント療法は治療ラインの 1 つとみなされます。以前の第一選択治療の一部としての維持治療。

       PD-L1 陽性は、PDL1 TPS≧1%、IPS≧1%、または CPS≧1 として定義されます。

18. 非妊娠女性および女性参加者が妊娠を回避する意欲がある、または男性参加者がインフォームドコンセントに署名した後、研究期間中、および最後の投薬後6か月以内に非常に効果的な避妊方法によって子供を産むことを回避する意欲がある。
19. インフォームド・コンセントを十分に理解し、自発的に署名してください。
20. 予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順に従う意欲と能力。

除外基準:

1. 妊娠中、授乳中、または授乳中。
2. 免疫療法を受けている間の以前のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または以前の免疫療法の中止につながった任意のグレードのirAE;または以前の抗腫瘍療法中のグレード4の骨髄抑制。
3. -他のモノクローナル抗体または静脈内免疫グロブリン（抗PD1/抗PD-L1抗体、TIM-3、インターロイキン-10、またはその賦形剤のいずれかなど）に対するアレルギーまたは重度の過敏症反応の既知の病歴。
4. 活動性の自己免疫疾患、または薬理学的用量の全身性コルチコステロイドおよび/または免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患（セリアック病を含む）の症候性病歴。 例外には、白斑、寛解した喘息/アトピー性疾患、代替療法で治療可能でスクリーニング中に臨床的安定を達成できる1型糖尿病または甲状腺機能低下症、または主任研究者およびスポンサーとの協議後のその他の自己免疫疾患が含まれます。
5. -治験介入の計画された最初の投与前の14日以内に、全身性コルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等の10 mg /日）または他の免疫抑制療法が必要である。 非活動性自己免疫疾患には、吸入または局所コルチコステロイドおよび副腎置換ステロイド（プレドニゾン1日1回15mg以下）が許可されています。 眼科用、鼻用、吸入用、関節内用のコルチコステロイドは許可されています。予防的治療（造影剤アレルギーの予防など）を目的としたグルココルチコイドの短期使用は許可されています。

6. 以下の前治療のいずれか:

   1. 初回投与前4週間以内に大規模な外科手術（開腹術、開胸術、臓器切除など）、重度の外傷など（点滴スポイトの交換は許容される）、または以前の手術から回復していない。腫瘍合併症の改善または腫瘍リスクの軽減のため、初回投与前14日以内に手術を受ける（例：腎瘻造設術または尿道ステント留置術を受けている子宮頸がん患者）。 -最初の投与後30日以内に計画された重要な手術（全身ポートの設置、コア針生検、および前立腺生検などの局所手術を除き、手術が最初の研究介入の少なくとも24時間前に完了している場合）。
   2. 研究介入の初回投与前の4週間以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンの接種を受けている。
   3. チモシンペプチド、インターロイキン-2、インターフェロンなどを含むがこれらに限定されない、研究介入の初回投与前の14日以内の調節薬剤の使用。
   4. 同種臓器移植、同種造血幹細胞移植、または骨髄移植の病歴。
7. -治験薬と同じ作用機序を持つ薬剤の以前の使用（例、抗TIM3抗体と組み合わせた抗PD1抗体、PD1/TIM3二重特異性抗体、またはIL-10含有薬剤）。
8. 梅毒を含む活動性感染症、B型肝炎（HBs抗原陽性およびHBV-DNA > 200 IU/mLまたは1000 cps/mL、または研究センターの下限が200 IU/mLを超える場合は検出下限を超えるHBV DNA）、肝炎Ｃ（ＨＣＶ抗体陽性であるが、ＨＣＶ－ＲＮＡが研究センターの下限値未満である患者が入院した）。
9. 過去3年以内に他の悪性腫瘍の病歴がある。
10. -髄膜転移、脊髄圧迫、または症候性の不安定な脳転移を有する被験者、または登録前4週間以内にステロイドおよび/または抗てんかん薬を必要とする被験者。
11. 初回投与前14日以内に抗生物質の全身治療を必要とする重度の感染症、または全身治療を必要とする活動性感染症。
12. -コントロールされていない、またはコントロールが不十分な糖尿病（スクリーニング時の糖化ヘモグロビン≧7.5）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または研究参加者にリスクをもたらすその他の疾患。
13. -治験介入の最初の投与前28日以内の失神または発作。
14. -既知の胃出血病変、または研究者によって胃出血のリスクが高いと考えられている患者。
15. 症候性過敏性腸症候群（慢性吐き気、持続的な反復性嘔吐または下痢など）および胃出血または腸閉塞などの疾患の存在が既知である。

16. 以下を含むがこれらに限定されない、重篤な心血管疾患および脳血管疾患の既知の病歴:

    1. -研究前3か月以内の制御されていない心血管疾患。治療が必要なうっ血性心不全（NYHA > II）、制御されていない高血圧（安静時血圧≧160/100 mmHg）、制御されていない不整脈を含むがこれらに限定されない。
    2. 過去6か月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、ウイルス性心筋炎、心膜炎、脳血管障害、またはその他の急性の制御不能な心臓疾患がある。
    3. 心電図：女性のQTcF > 470ミリ秒（ms）、男性のQTcF > 450ミリ秒（QTcF = QT/RR1/3）、または先天性QT延長症候群。
    4. 心エコー検査による評価: マルチゲート収集 (MUGA) または心エコー検査によって測定された左心室駆出率 (LVEF) ≤ 50%。
17. 間質性肺疾患の既知の証拠。症候性であるか、薬物関連の肺毒性の疑わしい所見や管理を妨げる可能性があります。
18. 活動性結核（TB）。
19. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性。
20. -中枢神経系が関与する疾患（初回投与の少なくとも4週間前に治療された脳転移があり、臨床的に安定しており、長期のコルチコステロイド療法を必要としない患者を除く）またはNCI CTCAE 5.0グレード3以上の薬物関連中枢神経系疾患の病歴システム毒性。
21. 6か月以内に発生した静脈/動脈血栓症イベントには、脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、ラクナ梗塞などの脳梗塞など）、深部静脈血栓症、肺塞栓症が含まれます。
22. 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水（2週間ごとまたはそれ以上の頻度で追加の介入が必要な臨床的に重大な再発）。
23. 重度の精神障害、薬物乱用、アルコール依存症、または薬物乱用の病歴。
24. タンパク質治療薬に対してグレード 3 以上の注入関連反応を経験している。
25. 被験者の安全性、研究の完全性、または研究に対する被験者の意欲に影響を与える可能性があると研究者が判断したその他の疾患（重篤な医学的または精神医学的状態を含む）または重大な臨床検査異常。
26. すべての既知の MSI-H/dMMR 患者。
27. すべての既知の HER-2 陽性 (IHC 3+ または IHC 2+、フィッシュ増幅) 患者。
28. 尿タンパク質 ≥ 2+、および 24 時間尿タンパク質定量 ≥ 1.0g。