Tutkimus LB1410:n arvioimiseksi yhdessä LB4330:n kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain (TRIGGERCD8)

Sisällyttämiskriteerit:

1. On oltava vähintään 18-vuotias allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksen.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ilman heikkenemistä viimeisen 2 viikon aikana.
3. Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.
4. Perustason IL-6-tasot alle 40 pg/ml.
5. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoidut pitkälle edenneet ja metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä standardihoitoa, standardihoito epäonnistuu tai standardihoitoa ei ole saatavilla tässä vaiheessa.
6. Seulonnassa on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 mukaisesti.

7. Riittävä hematologinen toiminta ennen protokollahoitoon rekisteröitymistä määriteltynä seuraavina kriteereinä:

   1. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, kuten filgrastiimia, 2 viikkoa ennen tutkimushoitoa (≤ 14 päivää);
   2. verihiutaleiden määrä ≥ 120 × 10^9/l, ilman verensiirtoa tai lääkkeiden, kuten ihmisen rekombinantin verihiutaleiden kasvutekijän, käyttöä 2 viikkoa ennen tutkimushoitoa (≤ 14 päivää), HCC-potilailla verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobiini ≥ 90 g/l ilman verensiirtoa tai lääkkeiden, kuten erytropoietiinin, käyttöä tutkimushoitoa edeltäneiden 2 viikon aikana (≤ 14 päivää).
8. Sekä ASAT että ALAT ≤ 3 × ULN (sekä ASAT että ALT < 5 × ULN henkilöillä, joilla on tunnettu hepatosellulaarinen karsinooma tai maksametastaasit); kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilailla, joilla on kohonnut seerumin bilirubiini johtuen dokumentoiduista perussairauksista, kuten Gilbertin oireyhtymä tai familiaalinen hyvänlaatuinen konjugoimaton hyperbilirubinemia); sappitiesyöpäpotilailla kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN; ja seerumin albumiini ≥ 30 g/l.
9. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla).

10. Hyytymistoiminnon vaatimukset ovat seuraavat:

    1. aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN potilailla, jotka saavat varfariinia antikoagulanttihoitoa).

11. Kaikki aiemmat kasvainten vastaiset hoidot (mukaan lukien endokriininen/kemoterapia/kohdennettu hoito/immunoterapia) ennen hoitoa pitäisi huuhdella:

    1. vähintään 4 viikkoa biologista hoitoa varten (esim. vasta-aineet);
    2. vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) pienimolekyylisille lääkkeille, mukaan lukien 5-FU tai sen johdannaiset; vähintään 6 viikkoa nitrosoureoiden ja mitomysiinin osalta;
    3. vähintään 2 viikkoa kiinalaisten yrttilääkkeiden osalta, joita käytetään kasvainten vastaisen vaikutuksen indikaatioihin;
    4. vähintään 4 viikkoa kaikkien systeemisten terapeuttisten tutkimuslääkkeiden osalta;
    5. vähintään 2 viikkoa minkä tahansa sädehoidon osalta;
    6. kaikki asiaan liittyvät toksisuudet tai aiemmat haittatapahtumat, jotka ovat parantuneet lähtötasoon tai ≤ NCI CTCAE 5.0 luokkaan 1 (lukuun ottamatta toksisuutta ilman tutkijan arvioimaa turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neuropatia, stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoidon aikana jne.).
12. Vaiheen Ib annoksen nostamisen lisäkriteerit: histologisesti tai sytologisesti dokumentoidut edenneet pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet (mieluiten haiman duktaalinen adenokarsinooma, kolangiokarsinooma, munasarjasyöpä, mikrosatelliittistabiili paksusuolensyöpä, pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, joita on aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1-estäjillä, esim. mahalaukun tai ruokatorven liitoksen adenokarsinoomana tai muina tutkijan ja sponsorin määrittäminä kiinteinä kasvaimina);

13. Vaiheen II (vaihe IIa ja IIb) annoksen laajennuskohortti A lisäkriteerit:

    1. on täytynyt saada vähintään yksi mutta enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa;
    2. CA199 < 1000 IU/ml seulontajakson aikana
    3. ei saa olla saanut mitään immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa (ICI).

14. Vaiheen II (vaiheet IIa ja IIb) annoksen laajentamisen kohortin B lisäkriteerit:

    1. on täytynyt saada vähintään yksi mutta enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoitoa;
    2. ilman C-Met-, FGFR-, IDH1-mutaatioita tai genotyyppiä ei tunneta;
    3. CA199 < 1000 IU/ml seulontajakson aikana.

15. Vaiheen II (vaiheet IIa ja IIb) annoksen laajentamisen kohortin C lisäkriteerit:

    1. on täytynyt saada vähintään yksi mutta enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoitoa;
    2. CA199 < 1000 IU/ml seulontajakson aikana;
    3. ei saa olla saanut mitään immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa (ICI);
    4. KRAS, NRAS ja BRAF ovat villityyppisiä;
    5. ilman metastaaseja maksassa.

16. Vaiheen II (vaiheet IIa ja IIb) annoslaajennuskohortti D lisäkriteerit:

    1. toistuva epiteelin munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä;
    2. on täytynyt saada vähintään yksi mutta enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoitoa;
    3. ei saa olla saanut mitään immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa (ICI);
    4. PD-L1-positiivinen;
    5. olet saanut yhden aikaisemman platinapohjaisen kemoterapian hoito-ohjelman;
    6. potilaita, joilla on BRCA- ituradan mutaatio (gBRCA mut), tulee hoitaa polyADP-riboosipolymeraasi-inhibiittorilla (PARPi), kuten Olaparibilla, Rucaparibilla tai Niraparibilla.

17. Vaiheen II (vaiheet IIa ja IIb) annoslaajennuskohortin E lisäkriteerit:

    1. sisältää ei-pienisoluisen keuhkosyövän, mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman, ruokatorven levyepiteelikarsinooman, hepatosellulaarisen karsinooman, munuaiskarsinooman, kohdunkaulan levyepiteelikarsinooman ja endometriumin karsinooman;
    2. on täytynyt saada vähintään yksi, mutta enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa, joista vain yksi aikaisempi hoitolinja sisälsi anti-PD-1/PD-L1:n;

    3. potilaiden, joilla on PD-1/PD-L1-primaarinen resistenssi, edellytetään olevan PD-L1-positiivisia.

       NSCLC:lle,

       1. ei-squamomusisella NSCLC:llä on oltava dokumentoidut testitulokset EGFR-mutaation, ALK-fuusion ja ROS1-fuusioiden osalta, ja yllä olevien kuljettajageenien on oltava villityyppisiä;
       2. ei-squamous NSCLC, jos RET-, MET-, NTRK-geenitestit on tehty aiemmin, tulosten on oltava villityyppisiä;
       3. squamous NSCLC, jos EGFR-, ALK-fuusiogeeni- ja ROS1-fuusiogeenitestaus on tehty aiemmin, tulosten tulee olla villityyppisiä.

       ESCC:lle

       1. sulje pois maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli 6 kuukauden sisällä ennen lääkityksen aloittamista;
       2. ruokatorven tai henkitorven stentin implantointi on poissuljettu.

       HCC:lle

       1. Barcelona Clinic Maksasyöpä (BCLC) vaihe C ja vaihe B;
       2. maksan toimintatila Child-Pugh (CP) luokka A ja luokka B hyvässä tilassa (≤7 pistettä);
       3. sulje pois: a) tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatiodinen HCC, intrahepaattinen kolangiokarsinooma tai sekamaksasolukarsinooma ja kolangiokarsinooma ja muut histologiset tyypit; b) kasvaintukos tunkeutuu suurten verisuonten, kuten porttilaskimon, suoliliepeen ylälaskimon tai inferioriontelolaskimon, pää- ja haaroihin ja aiheuttaa komplikaatioita, kuten portaaliverenpainetautia ja keltaisuutta, tai siihen liittyy kliinisiä riskejä, jotka tutkijat ovat arvioineet sopimattomiksi osallistuminen tähän tutkimukseen; c) paikallinen tai alueellinen maksan hoito (eli transvaltimoiden kemoembolisaatio, transkatetriembolisaatio, maksavaltimoinfuusio, sädehoito, radioembolisaatio tai ablaatio) 4 viikon sisällä ennen ensihoitoa.

       RCC:lle Kirkassoluinen munuaissolusyöpä joko sarkomatoidisten komponenttien kanssa tai ilman.

       EC:lle

       1. histopatologisesti vahvistettu vaiheen III/IV epiteelin kohdun limakalvosyöpä, mukaan lukien endometrioidikarsinooma, ei-endometrioidinen karsinooma ja karsinosarkooma;
       2. tuntematon ER, PR-positiivinen kohdun limakalvosyöpä.

       Huomautus: neoadjuvantti ± adjuvanttihoitoa pidetään yhtenä hoitolinjana; ylläpitohoito osana aiempaa ensilinjan hoitoa.

       PD-L1-positiivinen määritellään seuraavasti: PDL1 TPS≥1 %, IPS≥1 % tai CPS≥1.

18. Ei-raskaana olevat naiset ja naispuolisten osallistujien halukkuus välttää raskautta tai miespuoliset osallistujat, jotka ovat valmiita välttämään lasten syntymistä erittäin tehokkailla ehkäisymenetelmillä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen, tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä lääkityksestä.
19. Ymmärrä täysin tietoinen suostumus ja allekirjoita se vapaaehtoisesti.
20. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus, imetys tai imetys.
2. Kaikki aikaisemmat ≥ asteen 3 immuuniperäiset haittatapahtumat (irAE) immunoterapian aikana tai mikä tahansa asteen irAE, joka johtaa aiemman immunoterapian lopettamiseen; tai asteen 4 myelosuppressio aikaisemman kasvaimia estävän hoidon aikana.
3. Tunnettu allergia tai vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille tai suonensisäisille immunoglobuliineille, kuten anti-PD1/anti-PD-L1-vasta-aineille, TIM-3:lle, interleukiini-10:lle tai mille tahansa sen apuaineelle.
4. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai oireellinen autoimmuunisairaus (mukaan lukien keliakia), joka vaatii farmakologisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja ja/tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. Poikkeuksia ovat vitiligo, helpottunut astma/atooppinen sairaus, tyypin 1 diabetes tai kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on hoidettavissa vaihtoehtoisella hoidolla ja kliinisen vakauden saavuttaminen seulonnan aikana, tai mikä tahansa muu autoimmuunisairaus päätutkijan ja toimeksiantajan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
5. Systeemisten kortikosteroidien (≥ 10 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muun immunosuppressiivisen hoidon tarve 14 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusannosta. Inhaloitavat tai paikalliset kortikosteroidit ja lisämunuaisen korvaavat steroidit (≤ 15 mg prednisonia kerran vuorokaudessa) ovat sallittuja ei-aktiivisessa autoimmuunisairaudessa. Oftalmiset, nenän kautta annettavat, inhaloitavat ja nivelensisäiset kortikosteroidit ovat sallittuja; glukokortikoidien lyhytaikainen käyttö profylaktiseen hoitoon (esim. varjoaineallergian ehkäisyyn) on sallittua.

6. Mikä tahansa seuraavista aikaisemmista hoidoista:

   1. suuri kirurginen toimenpide (esim. laparotomia, torakotomia, elimen resektio jne.), vakava trauma jne. (Suonensisäisten tiputtimien vaihto on hyväksyttävä) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai ei ole toipunut aiemmasta leikkauksesta; leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta kasvaimen komplikaatioiden parantamiseksi tai kasvainriskin vähentämiseksi (esim. kohdunkaulansyöpäpotilaat, joille tehdään nefrostomia tai virtsaputken stentti); merkittävä leikkaus, joka on suunniteltu 30 päivän sisällä ensimmäisen annoksen jälkeen (paitsi paikalliset leikkaukset, kuten systeemisten porttien sijoittaminen, ydinneulan biopsia ja eturauhasen biopsia, edellyttäen, että leikkaus on suoritettu vähintään 24 tuntia ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta);
   2. elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta;
   3. moduloivien lääkkeiden käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tymosiinipeptidi, interleukiini-2, interferoni jne.;
   4. anamneesissa allogeeninen elinsiirto, allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai luuydinsiirto.
7. Sellaisten lääkkeiden aikaisempi käyttö, joilla on sama vaikutusmekanismi kuin tutkimuslääkkeellä (esim. anti-PD1-vasta-aine yhdessä anti-TIM3-vasta-aineen kanssa, PD1/TIM3-bispesifinen vasta-aine tai IL-10:tä sisältävä lääke).
8. Aktiivinen infektio, mukaan lukien kuppa, hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > 200 IU/ml tai 1000 cps/ml tai HBV DNA yli toteamisrajan, jos tutkimuskeskuksen alaraja on yli 200 IU/ml), hepatiitti C (potilaat, joilla oli HCV-vasta-ainepositiivinen, mutta HCV-RNA < tutkimuskeskuksen alaraja, otettiin mukaan).
9. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 3 vuoden aikana.
10. Potilaat, joilla on aivokalvon etäpesäke, selkäytimen kompressio tai oireenmukaisia ​​epävakaita aivometastaaseja tai jotka tarvitsevat steroideja ja/tai epilepsialääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
11. Vaikea infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
12. Hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva diabetes (glykoitunut hemoglobiini ≥ 7,5 seulonnassa), astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus tai muut sairaudet, jotka aiheuttavat riskin tutkimukseen osallistuville.
13. Mikä tahansa pyörtyminen tai kohtaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
14. Tunnetut mahalaukun verenvuotovauriot tai potilaat, joilla on tutkijan mukaan suuri mahaverenvuotoriski.
15. Tunnettu sairauksien, kuten oireisen ärtyvän suolen oireyhtymä (kuten krooninen pahoinvointi, jatkuva toistuva oksentelu tai ripuli) ja mahaverenvuoto tai suolitukos.

16. Tunnettu vakavien sydän- ja aivoverisuonisairauksien historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    1. kontrolloimattomat sydän- ja verisuonisairaudet 3 kuukauden sisällä ennen tutkimusta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, hoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta (NYHA > II), hallitsematon verenpaine (lepotilan verenpaine ≥ 160/100 mmHg), hallitsematon rytmihäiriö;
    2. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, virusperäinen sydänlihastulehdus, perikardiitti, aivoverenkiertohäiriö tai muu akuutti hallitsematon sydänsairaus viimeisten 6 kuukauden aikana;
    3. Elektrokardiogrammi: naisen QTcF > 470 millisekuntia (ms), miehen QTcF > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä;
    4. Ekokardiografinen arviointi: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 % mitattuna moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla.
17. Tunnettu näyttö interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, oireinen tai saattaa häiritä epäilyttäviä löydöksiä tai lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden hoitoa.
18. Aktiivinen tuberkuloosi (TB).
19. Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV).
20. Keskushermostoon liittyvät sairaudet (paitsi potilaat, joilla on aiempia etäpesäkkeitä aivoissa ja jotka on hoidettu vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja jotka ovat kliinisesti stabiileja ja jotka eivät vaadi pitkäaikaista kortikosteroidihoitoa) tai anamneesissa NCI CTCAE 5.0, aste 3 tai korkeampi lääkkeeseen liittyvä keskushermosto järjestelmän myrkyllisyys.
21. Laskimo/valtimotromboottisia tapahtumia ilmeni 6 kuukauden sisällä, mukaan lukien aivoverisuonionnettomuudet (kuten ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenvuoto, aivoinfarkti, kuten lakunaariset infarktit), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia.
22. Hallitsematon pleuraeffuusio, sydänpussin effuusio tai askites (kliinisesti merkittävä uusiutuminen, joka vaatii lisätoimenpiteitä 2 viikon välein tai useammin).
23. Aiemmin vaikeita psykiatrisia häiriöitä, päihteiden väärinkäyttöä, alkoholismia tai huumeiden väärinkäyttöä.
24. Sinulla on ollut ≥ asteen 3 infuusioon liittyviä reaktioita proteiinihoitoihin.
25. Mikä tahansa muu sairaus (mukaan lukien vakavat lääketieteelliset tai psykiatriset tilat) tai merkittävät kliiniset laboratoriopoikkeamat, jotka tutkija arvioi mahdollisesti vaikuttavan koehenkilön turvallisuuteen, tutkimuksen eheyteen tai koehenkilön halukkuuteen osallistua tutkimukseen.
26. Kaikki tunnetut MSI-H/dMMR-potilaat.
27. Kaikki tunnetut HER-2-positiiviset (IHC 3+ tai IHC 2+, Fish amplifikaatio) potilaat.
28. Virtsan proteiini ≥ 2+ ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi ≥ 1,0 g.