Un estudio para evaluar LB1410 en combinación con LB4330 en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos (TRIGGERCD8)

Criterios de inclusión:

1. Debe tener ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 sin deterioro en las últimas 2 semanas.
3. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas.
4. Niveles basales de IL-6 inferiores a 40 pg/ml.
5. Tumores sólidos avanzados y metastásicos documentados histológicamente o citológicamente para los cuales no se tolera el tratamiento estándar, el tratamiento estándar falla o no hay ningún tratamiento estándar disponible en esta etapa.
6. Debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 en el momento de la selección.

7. Función hematológica adecuada antes del registro para la terapia de protocolo definida como los siguientes criterios:

   1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/l, sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos como filgrastim en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (≤ 14 días);
   2. recuento de plaquetas ≥ 120 × 10^9/L, sin transfusión ni uso de medicamentos como el factor de crecimiento plaquetario humano recombinante en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (≤ 14 días), para pacientes con CHC, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/ l;
   3. hemoglobina ≥ 90 g/L, sin transfusión ni uso de fármacos como eritropoyetina en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (≤ 14 días).
8. Tanto AST como ALT ≤ 3 × LSN (tanto AST como ALT <5 × LSN para sujetos con carcinoma hepatocelular conocido o metástasis hepáticas); bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (excepto en sujetos con bilirrubina sérica elevada debido a afecciones subyacentes documentadas, como el síndrome de Gilbert o la hiperbilirrubinemia familiar benigna no conjugada); para pacientes con cáncer de vías biliares, bilirrubina total ≤ 2 × LSN; y albúmina sérica ≥ 30 g/L.
9. Función renal adecuada definida como: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

10. Los requisitos para la función de coagulación son los siguientes:

    1. tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN;
    2. índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (INR ≤ 3 × LSN para sujetos que reciben tratamiento anticoagulante con warfarina).

11. Cualquier terapia antitumoral previa (incluida la endocrina/quimioterapia/terapia dirigida/inmunoterapia) antes del tratamiento debe eliminarse:

    1. al menos 4 semanas para terapia biológica (p. ej., anticuerpos);
    2. al menos 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) para fármacos de molécula pequeña, incluido el 5-FU o sus derivados; al menos 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina;
    3. al menos 2 semanas para las hierbas medicinales chinas utilizadas para indicaciones de actividad antitumoral;
    4. al menos 4 semanas para cualquier fármaco terapéutico sistémico en investigación;
    5. al menos 2 semanas para cualquier radioterapia;
    6. cualquier toxicidad relacionada o evento adverso previo resuelto al valor inicial o ≤ NCI CTCAE 5.0 grado 1 (excluyendo toxicidades sin riesgo de seguridad juzgadas por el investigador, como alopecia, neuropatía periférica de grado 2, hipotiroidismo estable bajo terapia de reemplazo hormonal, etc.).
12. Criterios de inclusión adicionales de aumento de dosis de fase Ib: tumores sólidos malignos avanzados documentados histológica o citológicamente (preferiblemente adenocarcinoma ductal pancreático, colangiocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal estable con microsatélites, tumores sólidos avanzados previamente tratados con inhibidores anti-PD-1/PD-L1, como como adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, u otros tumores sólidos determinados por el investigador y el patrocinador);

13. Criterios de inclusión adicionales de la cohorte A de expansión de dosis de fase II (fase IIa y IIb):

    1. debe haber recibido al menos una pero no más de dos líneas previas de terapia sistémica;
    2. CA199 < 1000 UI/mL durante el período de selección
    3. no debe haber recibido ninguna terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI).

14. Criterios de inclusión adicionales de la cohorte B de expansión de dosis de fase II (fase IIa y IIb):

    1. debe haber recibido al menos una pero no más de tres líneas previas de terapia sistémica;
    2. sin mutaciones en C-Met, FGFR, IDH1 o se desconoce el genotipo;
    3. CA199 <1000 UI/mL durante el período de selección.

15. Criterios de inclusión adicionales de la cohorte C de expansión de dosis de fase II (fase IIa y IIb):

    1. debe haber recibido al menos una pero no más de tres líneas previas de terapia sistémica;
    2. CA199 <1000 UI/mL durante el período de selección;
    3. no debe haber recibido ninguna terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI);
    4. KRAS, NRAS y BRAF son de tipo salvaje;
    5. sin metástasis hepática.

16. Criterios de inclusión adicionales de la cohorte D de expansión de dosis de fase II (fase IIa y IIb):

    1. cáncer de ovario epitelial recurrente, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario;
    2. debe haber recibido al menos una pero no más de tres líneas previas de terapia sistémica;
    3. no debe haber recibido ninguna terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI);
    4. PD-L1 positivo;
    5. haber recibido un régimen de tratamiento previo de quimioterapia basada en platino;
    6. Los sujetos con mutación de la línea germinal BRCA (gBRCA mut) deben ser tratados con un inhibidor de la polimerasa poliADP ribosa (PARPi), como olaparib, rucaparib o niraparib.

17. Criterios de inclusión adicionales de la cohorte E de expansión de dosis de fase II (fase IIa y IIb):

    1. incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de células escamosas de esófago, carcinoma hepatocelular, carcinoma de riñón, carcinoma de células escamosas de cuello uterino y carcinoma de endometrio;
    2. debe haber recibido al menos una pero no más de dos líneas previas de terapia sistémica, de las cuales solo una línea previa de terapia contenía un anti-PD-1/PD-L1;

    3. Se requiere que los sujetos con resistencia primaria a PD-1/PD-L1 sean positivos para PD-L1.

       Para el NSCLC,

       1. El NSCLC no escamoso debe tener resultados de pruebas documentados de mutación EGFR, fusión ALK y fusiones ROS1, y los genes impulsores anteriores deben ser de tipo salvaje;
       2. NSCLC no escamoso, si se han realizado previamente pruebas de los genes RET, MET, NTRK, los resultados deben ser de tipo salvaje;
       3. NSCLC escamoso, si se han realizado previamente pruebas de EGFR, gen de fusión ALK y gen de fusión ROS1, los resultados deben ser de tipo salvaje.

       Para la ESCC,

       1. excluir antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la medicación inicial;
       2. después de que se excluya la implantación de un stent esofágico o traqueal.

       Para HC

       1. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio C y estadio B;
       2. estado de la función hepática Child-Pugh (CP) clase A y clase B en buen estado (≤7 puntos);
       3. excluir: a) CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatiod, colangiocarcinoma intrahepático o carcinoma hepatocelular mixto y colangiocarcinoma y otros tipos histológicos; b) el trombo tumoral se introduce en los vasos sanguíneos principales y en las ramas de los grandes, como la vena porta, la vena mesentérica superior o la vena cava inferior, y causa complicaciones como hipertensión portal e ictericia, o tiene riesgos clínicos relacionados que los investigadores consideran inadecuados para participación en este estudio; c) tratamiento local a regional para el hígado (es decir, quimioembolización transarterial, embolización transcatéter, infusión arterial hepática, radioterapia, radioembolización o ablación) dentro de las 4 semanas anteriores a la medicación inicial.

       Para CCR Carcinoma de células renales de células claras con o sin componentes sarcomatoides.

       Para la CE

       1. la histopatología confirmó el carcinoma endometrial epitelial en estadio III/IV, incluido el carcinoma endometrioide, el carcinoma no endometrioide y el carcinosarcoma;
       2. ER no conocido, cáncer de endometrio positivo PR.

       Nota: la terapia neoadyuvante ± adyuvante se considera una de las líneas de tratamiento; tratamiento de mantenimiento como parte del antiguo tratamiento de primera línea.

       PD-L1 positivo se define como PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% o CPS≥1.

18. Mujeres no embarazadas y disposición de las participantes femeninas a evitar el embarazo o de los participantes masculinos dispuestos a evitar tener hijos mediante métodos anticonceptivos altamente eficaces después de firmar el consentimiento informado, durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última medicación.
19. Comprender plenamente el consentimiento informado y firmar voluntariamente.
20. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo, lactancia o lactancia.
2. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (IRAE) ≥ Grado 3 previo mientras recibía inmunoterapia o cualquier IRAE de grado que conduzca a la interrupción de una inmunoterapia previa; o mielosupresión de grado 4 durante la terapia antitumoral previa.
3. Historia conocida de alergia o reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales o inmunoglobulinas intravenosas como anticuerpos anti-PD1/anti-PD-L1, TIM-3, interleucina-10 o cualquiera de sus excipientes.
4. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes sintomáticos de enfermedad autoinmune (incluida la enfermedad celíaca) que requieran dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos y/o inmunosupresores. Las excepciones incluyen vitíligo, asma/enfermedad atópica aliviada, diabetes tipo 1 o hipotiroidismo tratable con terapia alternativa y lograr estabilidad clínica durante la detección, o cualquier otra enfermedad autoinmune después de discutirlo con el investigador principal y el patrocinador.
5. Requisito de corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada de la intervención del estudio. Los corticosteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal (≤ 15 mg de prednisona equivalente una vez al día) están permitidos en la enfermedad autoinmune no activa. Se permiten corticosteroides oftálmicos, nasales, inhalados e intraarticulares; Se permite el uso a corto plazo de glucocorticoides para el tratamiento profiláctico (p. ej., prevención de la alergia a los medios de contraste).

6. Cualquiera de los siguientes tratamientos previos:

   1. procedimiento quirúrgico mayor (p. ej., laparotomía, toracotomía, resección de órganos, etc.), traumatismo grave, etc. (es aceptable el reemplazo de goteros intravenosos) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o no recuperado de una cirugía previa; cirugía dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis para mejorar las complicaciones tumorales o reducir el riesgo de tumores (p. ej., sujetos con cáncer de cuello uterino sometidos a nefrostomía o colocación de un stent uretral); cirugía significativa planificada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (excepto cirugías locales como colocación de puertos sistémicos, biopsia con aguja gruesa y biopsia de próstata, siempre que la cirugía se complete al menos 24 horas antes de la primera dosis de la intervención del estudio);
   2. recepción de vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio;
   3. uso de fármacos moduladores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluidos, entre otros, péptido de timosina, interleucina-2, interferón, etc.;
   4. antecedentes de alotrasplante de órganos, alotrasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea.
7. Uso previo de medicamentos con el mismo mecanismo de acción que el fármaco del estudio (p. ej., anticuerpo anti-PD1 en combinación con anticuerpo anti-TIM3, anticuerpo biespecífico PD1/TIM3 o fármaco que contiene IL-10).
8. Infección activa que incluye sífilis, hepatitis B (HBsAg positivo y ADN-VHB > 200 UI/mL o 1000 cps/mL o ADN-VHB por encima del límite inferior de detección si el límite inferior del centro de estudio es superior a 200 UI/mL), hepatitis C (Se admitieron pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN-VHC <límite inferior del centro de estudio).
9. Historia de otros tumores malignos en los últimos 3 años.
10. Sujetos con metástasis meníngea, compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales inestables sintomáticas o que requieran esteroides y/o fármacos antiepilépticos en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
11. Infección grave que requiera terapia con antibióticos sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, o infección activa que requiera tratamiento sistémico.
12. Diabetes no controlada o mal controlada (hemoglobina glucosilada ≥ 7,5 en el momento de la selección), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades que representen un riesgo para los participantes del estudio.
13. Cualquier síncope o convulsión dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
14. Lesiones de sangrado gástrico conocidas o pacientes que el investigador considera que tienen alto riesgo de sangrado gástrico.
15. Presencia conocida de enfermedades como el síndrome del intestino irritable sintomático (como náuseas crónicas, vómitos recurrentes persistentes o diarrea) y sangrado gástrico u obstrucción intestinal.

16. Antecedentes conocidos de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

    1. enfermedades cardiovasculares no controladas dentro de los 3 meses anteriores al estudio, incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva que requirió tratamiento (NYHA> II), hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), arritmia no controlada;
    2. infarto de miocardio, angina inestable, miocarditis viral, pericarditis, accidente cerebrovascular u otra enfermedad cardíaca aguda no controlada en los últimos 6 meses;
    3. Electrocardiograma: QTcF femenino > 470 milisegundos (ms), QTcF masculino > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) o síndrome congénito de QT largo;
    4. Evaluación ecocardiográfica: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50% medida mediante adquisición de sincronización múltiple (MUGA) o ecocardiografía.
17. Evidencia conocida de enfermedad pulmonar intersticial, sintomática o que pueda interferir con hallazgos sospechosos o el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con los medicamentos.
18. Tuberculosis activa (TB).
19. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
20. Enfermedades que involucran el sistema nervioso central (excepto pacientes con metástasis cerebrales previas tratados al menos 4 semanas antes de la primera dosis, clínicamente estables y que no requieren terapia con corticosteroides a largo plazo) o antecedentes de NCI CTCAE 5.0 Grado 3 o superior relacionado con el sistema nervioso central Toxicidad del sistema.
21. Se produjeron eventos trombóticos venosos/arteriales dentro de los 6 meses, incluidos accidentes cerebrovasculares (como ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral como los infartos lacunares), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
22. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis (recurrencia clínicamente significativa que requiere intervención adicional cada 2 semanas o con mayor frecuencia).
23. Historial de trastornos psiquiátricos graves, abuso de sustancias, alcoholismo o abuso de drogas.
24. Ha experimentado reacciones relacionadas con la infusión de grado ≥ 3 a terapias proteicas.
25. Cualquier otra enfermedad (incluidas afecciones médicas o psiquiátricas graves) o anomalías significativas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, puedan afectar la seguridad del sujeto, la integridad del estudio o la voluntad del sujeto en el estudio.
26. Todos los pacientes conocidos con MSI-H/dMMR.
27. Todos los pacientes conocidos con HER-2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+, amplificación de Fish).
28. Proteína en orina ≥ 2+ y cuantificación de proteínas en orina de 24 horas ≥ 1,0 g.