Een onderzoek om LB1410 te evalueren in combinatie met LB4330 bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (TRIGGERCD8)

Inclusiecriteria:

1. Moet ≥ 18 jaar oud zijn bij het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken.
3. Geschatte levensverwachting van ≥12 weken.
4. Basislijn IL-6-waarden lager dan 40 pg/ml.
5. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde en gemetastaseerde solide tumoren waarvoor de standaardbehandeling niet kan worden verdragen, de standaardbehandeling mislukt of in dit stadium geen standaardbehandeling beschikbaar is.
6. Moet bij screening ten minste één meetbare laesie hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.

7. Adequate hematologische functie voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie, gedefinieerd als de volgende criteria:

   1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, zonder gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor zoals filgrastim in de 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (≤ 14 dagen);
   2. aantal bloedplaatjes ≥ 120 × 10^9/l, zonder transfusie of gebruik van geneesmiddelen zoals recombinant humane bloedplaatjesgroeifactor in de 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (≤ 14 dagen), voor HCC-patiënten, aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobine ≥ 90 g/l, zonder transfusie of gebruik van geneesmiddelen zoals erytropoëtine in de 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (≤ 14 dagen).
8. Zowel AST als ALT ≤ 3 x ULN (zowel AST als ALT < 5 x ULN voor personen met bekend hepatocellulair carcinoom of levermetastasen); totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor personen met verhoogd serumbilirubine als gevolg van gedocumenteerde onderliggende aandoeningen zoals het syndroom van Gilbert of familiale goedaardige niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie); voor patiënten met galwegkanker: totaal bilirubine ≤ 2 x ULN; en serumalbumine ≥ 30 g/l.
9. Adequate nierfunctie gedefinieerd als: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule).

10. Vereisten voor de stollingsfunctie zijn als volgt:

    1. geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN;
    2. internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN (INR ≤ 3 x ULN voor proefpersonen die antistollingstherapie met warfarine krijgen).

11. Eventuele eerdere antitumortherapieën (waaronder endocriene therapie/chemotherapie/gerichte therapie/immunotherapie) vóór de behandeling dienen te verdwijnen:

    1. minimaal 4 weken voor biologische therapie (bijvoorbeeld antilichamen);
    2. minimaal 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voor geneesmiddelen met kleine moleculen, inclusief 5-FU of derivaten daarvan; minimaal 6 weken voor nitrosourea en mitomycine;
    3. minimaal 2 weken voor Chinese kruidengeneesmiddelen gebruikt bij indicaties van antitumoractiviteit;
    4. minimaal 4 weken voor alle systemische therapeutische onderzoeksgeneesmiddelen;
    5. minimaal 2 weken voor eventuele radiotherapie;
    6. eventuele gerelateerde toxiciteiten of eerdere bijwerkingen verdwenen tot baseline of ≤ NCI CTCAE 5.0 graad 1 (exclusief toxiciteiten zonder veiligheidsrisico beoordeeld door de onderzoeker, zoals alopecia, graad 2 perifere neuropathie, stabiele hypothyreoïdie onder hormoonsubstitutietherapie, enz.).
12. Fase Ib dosisescalatie aanvullende inclusiecriteria: histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde kwaadaardige solide tumoren (bij voorkeur ductaal adenocarcinoom van de pancreas, cholangiocarcinoom, eierstokkanker, microsatelliet stabiele colorectale kanker, gevorderde solide tumoren die eerder zijn behandeld met anti-PD-1/PD-L1-remmers, zoals als maag- of gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom, of andere solide tumoren bepaald door de onderzoeker en sponsor);

13. Fase II (fase IIa en IIb) dosisuitbreiding cohort A aanvullende inclusiecriteria:

    1. moet ten minste één maar niet meer dan twee eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen;
    2. CA199 < 1000 IE/ml tijdens screeningperiode
    3. mag geen therapie met een immuuncheckpointremmer (ICI) hebben gekregen.

14. Fase II (fase IIa en IIb) dosisuitbreiding cohort B aanvullende inclusiecriteria:

    1. moet ten minste één maar niet meer dan drie eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen;
    2. zonder C-Met-, FGFR-, IDH1-mutaties of het genotype is onbekend;
    3. CA199 < 1000 IE/ml tijdens de screeningperiode.

15. Fase II (fase IIa en IIb) dosisuitbreiding cohort C aanvullende inclusiecriteria:

    1. moet ten minste één maar niet meer dan drie eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen;
    2. CA199 < 1000 IE/ml tijdens screeningperiode;
    3. mag geen therapie met een immuuncheckpointremmer (ICI) hebben gekregen;
    4. KRAS, NRAS en BRAF zijn wildtype;
    5. zonder levermetastasen.

16. Fase II (fase IIa en IIb) dosisexpansie cohort D aanvullende inclusiecriteria:

    1. recidiverende epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker;
    2. moet ten minste één maar niet meer dan drie eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen;
    3. mag geen therapie met een immuuncheckpointremmer (ICI) hebben gekregen;
    4. PD-L1 positief;
    5. één eerder behandelingsregime met op platina gebaseerde chemotherapie heeft ondergaan;
    6. Personen met een BRCA-kiemlijnmutatie (gBRCA-mut) moeten worden behandeld met een polyADP-ribosepolymeraseremmer (PARPi), zoals Olaparib, Rucaparib of Niraparib.

17. Fase II (fase IIa en IIb) dosisuitbreiding cohort E aanvullende inclusiecriteria:

    1. omvat niet-kleincellige longkanker, maag- of gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom, slokdarm plaveiselcelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom, niercarcinoom, cervicaal plaveiselcelcarcinoom en endometriumcarcinoom;
    2. moet ten minste één maar niet meer dan twee eerdere systemische therapielijnen hebben ontvangen, waarvan slechts één eerdere therapielijn een anti-PD-1/PD-L1 bevatte;

    3. Personen met PD-1/PD-L1 primaire resistentie moeten bekend zijn als PD-L1-positief.

       Voor NSCLC,

       1. niet-plaveiselcel-NSCLC moet gedocumenteerde testresultaten hebben van EGFR-mutatie, ALK-fusie en ROS1-fusies, en de bovengenoemde drivergenen moeten van het wildtype zijn;
       2. niet-plaveiselcel-NSCLC: als eerder RET-, MET- of NTRK-gentesten zijn uitgevoerd, moeten de resultaten wildtype zijn;
       3. plaveiselcel-NSCLC: als eerder testen op EGFR-, ALK-fusiegenen en ROS1-fusiegenen zijn uitgevoerd, moeten de resultaten wildtype zijn.

       Voor ESCC,

       1. sluit een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel uit binnen 6 maanden voorafgaand aan de initiële medicatie;
       2. na implantatie van een slokdarm- of tracheale stent is uitgesloten.

       Voor HCC

       1. Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium C en stadium B;
       2. leverfunctiestatus Child-Pugh (CP) klasse A en klasse B in goede status (≤7 punten);
       3. sluit uit: a) bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatiode HCC, intrahepatisch cholangiocarcinoom of gemengd hepatocellulair carcinoom en cholangiocarcinoom en andere histologische typen; b) tumortrombus dringt binnen in de hoofd- en takken van grote bloedvaten zoals de poortader, de superieure mesenteriale ader of de onderste vena cava, en veroorzaakt complicaties zoals portale hypertensie en geelzucht, of heeft daarmee samenhangende klinische risico's die door de onderzoekers als ongeschikt worden beschouwd deelname aan dit onderzoek; c) lokale tot regionale behandeling van de lever (d.w.z. transarteriële chemo-embolisatie, transkatheter-embolisatie, arteriële leverinfusie, radiotherapie, radio-embolisatie of ablatie) binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële medicatie.

       Voor RCC Heldercellig niercelcarcinoom met of zonder sarcomatoïde componenten.

       Voor EC

       1. histopathologie bevestigd stadium III/IV epitheliaal endometriumcarcinoom, waaronder endometrioïde carcinoom, niet-endometrioïde carcinoom en carcinosarcoom;
       2. onbekende ER-, PR-positieve endometriumkanker.

       Opmerking: neoadjuvante ± adjuvante therapie wordt beschouwd als een van de behandellijnen; onderhoudsbehandeling als onderdeel van de vroegere eerstelijnsbehandeling.

       PD-L1-positief wordt gedefinieerd als PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% of CPS≥1.

18. Niet-zwangere vrouwen en de bereidheid van vrouwelijke deelnemers om zwangerschap te vermijden, of mannelijke deelnemers die bereid zijn te voorkomen dat ze kinderen verwekken door middel van zeer effectieve anticonceptiemethoden na het ondertekenen van geïnformeerde toestemming, tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na de laatste medicatie.
19. Begrijp de geïnformeerde toestemming volledig en teken vrijwillig.
20. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding.
2. Alle eerdere immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) van ≥ graad 3 tijdens het ontvangen van immunotherapie of elke graad irAE die heeft geleid tot stopzetting van eerdere immunotherapie; of graad 4 myelosuppressie tijdens eerdere antitumortherapie.
3. Bekende voorgeschiedenis van allergie of ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of intraveneuze immunoglobulinen zoals anti-PD1/anti-PD-L1-antilichamen, TIM-3, interleukine-10 of een van de hulpstoffen.
4. Actieve auto-immuunziekte of symptomatische voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (waaronder coeliakie) waarvoor farmacologische doses systemische corticosteroïden en/of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen zijn onder meer vitiligo, verlichte astma/atopische ziekte, diabetes type 1 of hypothyreoïdie die behandelbaar is met alternatieve therapie en waarbij klinische stabiliteit wordt bereikt tijdens screening, of elke andere auto-immuunziekte na overleg met de hoofdonderzoeker en sponsor.
5. Vereiste van systemische corticosteroïden (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis onderzoeksinterventie. Inhalatie- of plaatselijke corticosteroïden en bijniersubstitutiesteroïden (equivalent ≤ 15 mg prednison eenmaal daags) zijn toegestaan ​​bij de niet-actieve auto-immuunziekte. Oftalmische, nasale, inhalatie- en intra-articulaire corticosteroïden zijn toegestaan; kortdurend gebruik van glucocorticoïden voor profylactische behandeling (bijvoorbeeld preventie van allergie voor contrastmiddelen) is toegestaan.

6. Een van de volgende eerdere behandelingen:

   1. grote chirurgische ingreep (bijv. laparotomie, thoracotomie, orgaanresectie, etc.), ernstig trauma, etc. (vervanging van intraveneuze druppelaars is acceptabel) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of niet hersteld van een eerdere operatie; een operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis om de tumorcomplicaties te verbeteren of het tumorrisico te verminderen (bijv. bij patiënten met baarmoederhalskanker die een nefrostomie ondergaan of plaatsing van een urethrale stent); significante operatie gepland binnen 30 dagen na de eerste dosis (behalve voor lokale operaties zoals plaatsing van systemische poorten, kernnaaldbiopsie en prostaatbiopsie, op voorwaarde dat de operatie ten minste 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie wordt voltooid);
   2. ontvangst van een levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie;
   3. gebruik van modulerende geneesmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, inclusief maar niet beperkt tot thymosinepeptide, interleukine-2, interferon, enz.;
   4. geschiedenis van allogene orgaantransplantatie, allogene hematopoietische stamceltransplantatie of beenmergtransplantatie.
7. Eerder gebruik van geneesmiddelen met hetzelfde werkingsmechanisme als het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. anti-PD1-antilichaam in combinatie met anti-TIM3-antilichaam, PD1/TIM3-bispecifiek antilichaam of IL-10-bevattend geneesmiddel).
8. Actieve infectie, waaronder syfilis, hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA > 200 IE/ml of 1000 cps/ml of HBV DNA boven de onderste detectielimiet als de ondergrens van het onderzoekscentrum hoger is dan 200 IE/ml), hepatitis C (Patiënten met HCV-antilichaampositief maar HCV-RNA < ondergrens van het onderzoekscentrum werden toegelaten).
9. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar.
10. Proefpersonen met meningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of symptomatische instabiele hersenmetastasen of die steroïden en/of anti-epileptica nodig hebben binnen 4 weken vóór inschrijving.
11. Ernstige infectie die systemische behandeling met antibiotica vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis, of actieve infectie die systemische behandeling vereist.
12. Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde diabetes (geglyceerd hemoglobine ≥ 7,5 bij screening), astma, chronische obstructieve longziekte of andere ziekten die een risico vormen voor studiedeelnemers.
13. Elke syncope of aanval binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
14. Bekende maagbloedingslaesies of patiënten die volgens de onderzoeker een hoog risico op maagbloedingen lopen.
15. Bekende aanwezigheid van ziekten zoals symptomatisch prikkelbaredarmsyndroom (zoals chronische misselijkheid, aanhoudend herhaaldelijk braken of diarree) en maagbloedingen of darmobstructie.

16. Bekende voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. ongecontroleerde hart- en vaatziekten binnen 3 maanden vóór het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (NYHA > II), ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk in rust ≥ 160/100 mmHg), ongecontroleerde aritmie;
    2. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, virale myocarditis, pericarditis, cerebrovasculair accident of andere acute, ongecontroleerde hartziekte in de afgelopen 6 maanden;
    3. Elektrocardiogram: QTcF bij vrouwen > 470 milliseconden (ms), QTcF bij mannen > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) of aangeboren lang QT-syndroom;
    4. Echocardiografische beoordeling: Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 50% gemeten door multiple-gated acquisition (MUGA) of echocardiografie.
17. Bekend bewijs van interstitiële longziekte, symptomatisch of kan verdachte bevindingen of behandeling van geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit verstoren.
18. Actieve tuberculose (tbc).
19. Positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
20. Ziekten waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is (behalve voor patiënten met eerdere hersenmetastasen die minstens 4 weken vóór de eerste dosis zijn behandeld, die klinisch stabiel zijn en geen langdurige behandeling met corticosteroïden vereisen) of een voorgeschiedenis van NCI CTCAE 5,0 graad 3 of hoger geneesmiddelgerelateerd centraal zenuwstelsel systeemtoxiciteit.
21. Veneuze/arteriële trombotische voorvallen traden binnen 6 maanden op, waaronder cerebrovasculaire accidenten (zoals voorbijgaande ischemische aanvallen, hersenbloedingen, herseninfarcten zoals lacunaire infarcten), diepe veneuze trombose en longembolie.
22. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites (klinisch significant recidief dat elke twee weken of vaker een aanvullende interventie vereist).
23. Geschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, middelenmisbruik, alcoholisme of drugsmisbruik.
24. U heeft infusiegerelateerde reacties van ≥ graad 3 op eiwittherapieën ervaren.
25. Elke andere ziekte (waaronder ernstige medische of psychiatrische aandoeningen) of significante klinische laboratoriumafwijkingen die naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk van invloed zijn op de veiligheid van de proefpersoon, de onderzoeksintegriteit of de bereidheid van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
26. Alle bekende MSI-H/dMMR-patiënten.
27. Alle bekende HER-2-positieve (IHC 3+ of IHC 2+, visamplificatie) patiënten.
28. Urine-eiwit ≥ 2+ en kwantificering van 24-uurs urine-eiwit ≥ 1,0 g.