En undersøgelse til evaluering af LB1410 i kombination med LB4330 hos patienter med avancerede eller metastatiske solide tumorer (TRIGGERCD8)

Inklusionskriterier:

1. Skal være ≥ 18 år, når du underskriver informeret samtykke.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 uden forringelse inden for de seneste 2 uger.
3. Estimeret forventet levetid på ≥12 uger.
4. Baseline IL-6-niveauer under 40 pg/ml.
5. Histologisk eller cytologisk dokumenterede fremskredne og metastatiske solide tumorer, som ikke kan tolerere standardbehandling, standardbehandling mislykkes, eller ingen standardbehandling er tilgængelig på dette stadium.
6. Skal have mindst én målbar læsion i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 ved screening.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion før registrering til protokolterapi defineret som følgende kriterier:

   1. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor såsom filgrastim i de 2 uger forud for undersøgelsesbehandlingen (≤ 14 dage);
   2. trombocyttal ≥ 120 × 10^9/L, uden transfusion eller brug af lægemidler som rekombinant human blodpladevækstfaktor i de 2 uger forud for undersøgelsesbehandling (≤ 14 dage), for HCC-patienter, trombocyttal ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hæmoglobin ≥ 90 g/L, uden transfusion eller brug af lægemidler som erythropoietin i de 2 uger før studiebehandlingen (≤ 14 dage).
8. Både ASAT og ALAT ≤ 3 × ULN (både ASAT og ALT < 5 × ULN for forsøgspersoner med kendt hepatocellulært karcinom eller levermetastaser); total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen for forsøgspersoner med forhøjet serumbilirubin på grund af dokumenterede underliggende tilstande såsom Gilberts syndrom eller familiær godartet ukonjugeret hyperbilirubinæmi); for patienter med galdevejskræft, total bilirubin ≤ 2 × ULN; og serumalbumin ≥ 30 g/l.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel).

10. Kravene til koagulationsfunktionen er som følger:

    1. aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN for forsøgspersoner, der får warfarin antikoagulantbehandling).

11. Enhver tidligere antitumorbehandling (inklusive endokrin/kemoterapi/målrettet behandling/immunterapi) før behandling bør udvaskes:

    1. mindst 4 uger til biologisk terapi (f.eks. antistoffer);
    2. mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) for lægemidler med små molekyler, herunder 5-FU eller derivater deraf; mindst 6 uger for nitrosoureas og mitomycin;
    3. mindst 2 uger for kinesisk urtemedicin brugt til indikationer af antitumoraktivitet;
    4. mindst 4 uger for alle systemiske terapeutiske forsøgslægemidler;
    5. mindst 2 uger for enhver strålebehandling;
    6. enhver relaterede toksicitet eller tidligere uønskede hændelser forsvundet til baseline eller ≤ NCI CTCAE 5.0 grad 1 (eksklusive toksiciteter uden sikkerhedsrisiko vurderet af investigator, såsom alopeci, grad 2 perifer neuropati, stabil hypothyroidisme under hormonsubstitutionsterapi osv.).
12. Fase Ib dosiseskalering yderligere inklusionskriterier: histologisk eller cytologisk dokumenterede avancerede maligne solide tumorer (fortrinsvis pancreas duktalt adenokarcinom, cholangiocarcinom, ovariecancer, mikrosatellit stabil kolorektal cancer, fremskredne solide tumorer tidligere behandlet med anti-PD-1/PD-L1-hæmmere, sådanne som gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom eller andre solide tumorer bestemt af investigator og sponsor);

13. Fase II (fase IIa og IIb) dosisudvidelseskohorte A yderligere inklusionskriterier:

    1. skal have modtaget mindst én men ikke mere end to tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden
    3. må ikke have modtaget nogen immun checkpoint inhibitor (ICI) behandling.

14. Fase II (fase IIa og IIb) dosisudvidelseskohorte B yderligere inklusionskriterier:

    1. skal have modtaget mindst én men ikke mere end tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. uden C-Met, FGFR, IDH1 mutationer eller genotypen er ukendt;
    3. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden.

15. Fase II (fase IIa og IIb) dosisudvidelseskohorte C yderligere inklusionskriterier:

    1. skal have modtaget mindst én men ikke mere end tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden;
    3. må ikke have modtaget nogen immun checkpoint inhibitor (ICI) behandling;
    4. KRAS, NRAS og BRAF er vildtype;
    5. uden levermetastaser.

16. Fase II (fase IIa og IIb) dosisudvidelseskohorte D yderligere inklusionskriterier:

    1. tilbagevendende epitelial ovariecancer, æggeledercancer eller primær peritoneal cancer;
    2. skal have modtaget mindst én men ikke mere end tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    3. må ikke have modtaget nogen immun checkpoint inhibitor (ICI) behandling;
    4. PD-L1 positiv;
    5. har modtaget ét tidligere behandlingsregime med platinbaseret kemoterapi;
    6. forsøgspersoner med BRCA-kimlinjemutation (gBRCA mut) bør behandles med en polyADP-ribosepolymerasehæmmer (PARPi), såsom Olaparib, Rucaparib eller Niraparib.

17. Fase II (fase IIa og IIb) dosisudvidelseskohorte E yderligere inklusionskriterier:

    1. indbefatter ikke-småcellet lungecancer, gastrisk eller gastroøsofageal junction adenocarcinom, esophageal pladecellecarcinom, hepatocellulær carcinom, nyrecarcinom, cervikal pladecellecarcinom og endometriecarcinom;
    2. skal have modtaget mindst én men ikke mere end to tidligere linjer af systemisk terapi, hvoraf kun én tidligere terapilinje indeholdt en anti-PD-1/PD-L1;

    3. forsøgspersoner med PD-1/PD-L1 primær resistens skal være kendt PD-L1 positive.

       For NSCLC,

       1. ikke-pladeeplade NSCLC skal have dokumenterede testresultater af EGFR-mutation, ALK-fusion og ROS1-fusioner, og ovenstående drivergener skal være vildtype;
       2. ikke-pladeeplade NSCLC, hvis RET, MET, NTRK gentest er blevet udført tidligere, skal resultaterne være vildtype;
       3. pladeepitel NSCLC, hvis EGFR-, ALK-fusionsgen- og ROS1-fusionsgentest er blevet udført tidligere, skal resultaterne være vildtype.

       For ESCC,

       1. udelukke en historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før den første medicinering;
       2. efter esophageal eller tracheal stentimplantation er udelukket.

       Til HCC

       1. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) fase C og fase B;
       2. leverfunktionsstatus Child-Pugh (CP) klasse A og klasse B i god status (≤7 point);
       3. udelukke: a) kendt fibrolamellær HCC, sarcomatiod HCC, intrahepatisk cholangiocarcinom eller blandet hepatocellulært carcinom og cholangiocarcinom og andre histologiske typer; b) tumortrombe trænger ind i hoved- og grene af store blodkar såsom portvenen, mesenterisk vene superior eller inferior vena cava og forårsager komplikationer som portalhypertension og gulsot, eller har relaterede kliniske risici, som forskerne vurderer at være uegnede til deltagelse i denne undersøgelse; c) lokal til regional behandling af leveren (dvs. transarteriel kemoembolisering, transkateterembolisering, hepatisk arteriel infusion, strålebehandling, radioembolisering eller ablation) inden for 4 uger før indledende medicinering.

       Til RCC Klarcellet nyrecellekarcinom med eller uden sarcomatoide komponenter.

       Til EC

       1. histopatologi bekræftet Stadium III/IV epitelialt endometriecarcinom inklusive endometrioid carcinom, non-endometrioid carcinom og carcinosarkom;
       2. ikke-kendt ER, PR positiv endometriecancer.

       Bemærk: neoadjuverende ± adjuverende terapi betragtes som en af ​​behandlingslinjen; vedligeholdelsesbehandling som led i den tidligere førstelinjebehandling.

       PD-L1 positiv er defineret som PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% eller CPS≥1.

18. Ikke-gravide kvinder og kvindelige deltageres vilje til at undgå graviditet eller mandlige deltagere, der er villige til at undgå at blive far til børn gennem højeffektive præventionsmetoder efter at have underskrevet informeret samtykke, i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter sidste medicinering.
19. Forstå fuldt ud det informerede samtykke og underskriv frivilligt.
20. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

ekskluderingskriterier:

1. Graviditet, amning eller amning.
2. Eventuelle tidligere ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) under modtagelse af immunterapi eller enhver grad irAE, der fører til seponering i tidligere immunterapi; eller grad 4 myelosuppression under forudgående antitumorbehandling.
3. Kendt historie med allergi eller svære overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer eller intravenøse immunglobuliner, såsom anti-PD1/anti-PD-L1 antistoffer, TIM-3, interleukin-10 eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer.
4. Aktiv autoimmun sygdom eller symptomatisk historie med autoimmun sygdom (herunder cøliaki), der kræver farmakologiske doser af systemiske kortikosteroider og/eller immunsuppressive. Undtagelser omfatter vitiligo, lindret astma/atopisk sygdom, type 1-diabetes eller hypothyroidisme, der kan behandles med alternativ terapi og opnåelse af klinisk stabilitet under screening, eller enhver anden autoimmun sygdom efter drøftelse med den primære investigator og sponsor.
5. Behov for systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv behandling inden for 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelsesintervention. Inhalations- eller topikale kortikosteroider og binyrerstatningssteroider (≤ 15 mg prednison en gang dagligt ækvivalent) er tilladt ved den ikke-aktive autoimmune sygdom. Oftalmiske, nasale, inhalerede og intraartikulære kortikosteroider er tilladt; kortvarig brug af glukokortikoider til profylaktisk behandling (f.eks. forebyggelse af kontrastmiddelallergi) er tilladt.

6. Enhver af følgende tidligere behandlinger:

   1. større kirurgisk procedure (f.eks. laparotomi, torakotomi, organresektion osv.), alvorligt traume, etc. (Udskiftning af intravenøse dryp-dråber er acceptabelt) inden for 4 uger før første dosis, eller ikke restitueret fra tidligere operation; operation inden for 14 dage før den første dosis for at forbedre tumorkomplikationer eller reducere tumorrisiko (f.eks. livmoderhalskræftpatienter, der gennemgår nefrostomi eller urethral stentplacering); betydelig operation planlagt inden for 30 dage efter den første dosis (bortset fra lokale operationer såsom placering af systemiske porte, kernenålebiopsi og prostatabiopsi, forudsat at operationen er afsluttet mindst 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention);
   2. modtagelse af levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesintervention;
   3. brug af modulerende lægemidler inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention, herunder, men ikke begrænset til, thymosinpeptid, interleukin-2, interferon, etc.;
   4. anamnese med allogen organtransplantation, allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller knoglemarvstransplantation.
7. Tidligere brug af lægemidler med samme virkningsmekanisme som undersøgelseslægemidlet (f.eks. anti-PD1-antistof i kombination med anti-TIM3-antistof, PD1/TIM3-bispecifikt antistof eller IL-10-holdigt lægemiddel).
8. Aktiv infektion inklusive syfilis, hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA > 200 IE/ml eller 1000 cps/ml eller HBV-DNA over den nedre detektionsgrænse, hvis undersøgelsescentrets nedre grænse er over 200 IE/ml), hepatitis C (Patienter med HCV-antistofpositive, men HCV-RNA < nedre grænse for studiecentret blev indlagt).
9. Anamnese med andre maligne tumorer inden for de seneste 3 år.
10. Personer med meningeal metastaser, rygmarvskompression eller symptomatiske ustabile hjernemetastaser eller behov for steroider og/eller antiepileptika inden for 4 uger før indskrivning.
11. Alvorlig infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 14 dage før første dosis, eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
12. Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret diabetes (glykeret hæmoglobin ≥ 7,5 ved screening), astma, kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre sygdomme, der udgør en risiko for deltagerne i undersøgelsen.
13. Enhver synkope eller anfald inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesinterventionen.
14. Kendte maveblødningslæsioner eller patienter, der af investigator anses for at have høj risiko for gastrisk blødning.
15. Kendt tilstedeværelse af sygdomme såsom symptomatisk irritabel tyktarm (såsom kronisk kvalme, vedvarende tilbagevendende opkastning eller diarré) og maveblødninger eller intestinal obstruktion.

16. Kendt historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    1. ukontrollerede kardiovaskulære sygdomme inden for 3 måneder før undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til kongestiv hjertesvigt nødvendig behandling (NYHA > II), ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk ≥ 160/100 mmHg), ukontrolleret arytmi;
    2. myokardieinfarkt, ustabil angina, viral myocarditis, pericarditis, cerebrovaskulær ulykke eller anden akut ukontrolleret hjertesygdom inden for de seneste 6 måneder;
    3. Elektrokardiogram: Kvinde QTcF > 470 millisekunder (ms), Mandlige QTcF > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) eller medfødt langt QT-syndrom;
    4. Ekkokardiografisk vurdering: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % målt ved multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiografi.
17. Kendt tegn på interstitiel lungesygdom, symptomatisk eller kan interferere med mistænkelige fund eller behandling af lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
18. Aktiv tuberkulose (TB).
19. Positivt humant immundefektvirus (HIV).
20. Sygdomme, der involverer centralnervesystemet (undtagen patienter med tidligere hjernemetastaser behandlet mindst 4 uger før første dosis, klinisk stabile og ikke kræver langvarig kortikosteroidbehandling) eller historie med NCI CTCAE 5.0 Grad 3 eller højere lægemiddelrelateret centralnerve. systemtoksicitet.
21. Venøse/arterielle trombotiske hændelser forekom inden for 6 måneder, inklusive cerebrovaskulære ulykker (såsom forbigående iskæmiske anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt såsom lakunære infarkter), dyb venetrombose og lungeemboli.
22. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites (klinisk signifikant tilbagefald, der kræver yderligere intervention hver 2. uge eller oftere).
23. Anamnese med alvorlige psykiatriske lidelser, stofmisbrug, alkoholisme eller stofmisbrug.
24. Har oplevet ≥ grad 3 infusionsrelaterede reaktioner på proteinterapi.
25. Enhver anden sygdom (inklusive alvorlige medicinske eller psykiatriske tilstande) eller væsentlige kliniske laboratorieabnormiteter, som efterforskeren vurderer at potentielt påvirker forsøgspersonens sikkerhed, undersøgelsens integritet eller forsøgspersonens vilje i undersøgelsen.
26. Alle kendte MSI-H/dMMR-patienter.
27. Alle kendte HER-2 positive (IHC 3+ eller IHC 2+, Fiskeamplifikation) patienter.
28. Urinprotein ≥ 2+, og 24-timers urinproteinkvantificering ≥ 1,0 g.