评估 LB1410 与 LB4330 联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的研究 (TRIGGERCD8)

纳入标准：

1. 签署知情同意书时必须年满 18 岁。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1，过去 2 周内无恶化。
3. 预计预期寿命≥12周。
4. 基线 IL-6 水平低于 40 pg/mL。
5. 组织学或细胞学记录的晚期和转移性实体瘤，不能耐受标准治疗、标准治疗失败或现阶段没有标准治疗。
6. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，筛选时必须至少有一个可测量的病变。

7. 在注册方案治疗之前具有足够的血液学功能，定义为以下标准：

   1. 研究治疗前2周（≤14天）内，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，未使用粒细胞集落刺激因子如非格司亭；
   2. 血小板计数≥120×10^9/L，研究治疗前2周（≤14天）未输血或使用重组人血小板生长因子等药物，对于HCC患者，血小板计数≥100×10^9/L L;
   3. 血红蛋白≥ 90 g/L，在研究治疗前 2 周（≤ 14 天）内未输血或使用促红细胞生成素等药物。
8. AST 和 ALT ≤ 3 × ULN（对于已知患有肝细胞癌或肝转移的受试者，AST 和 ALT < 5 × ULN）；总胆红素≤ 1.5 × ULN（由于记录的潜在疾病（例如吉尔伯特综合征或家族性良性非结合高胆红素血症）而导致血清胆红素升高的受试者除外）；胆管癌患者，总胆红素≤2×ULN；血清白蛋白≥30g/L。
9. 肾功能充足定义为：血清肌酐≤1.5×ULN，肌酐清除率≥50mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）。

10. 凝血功能要求如下：

    1. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN；
    2. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 × ULN（对于接受华法林抗凝治疗的受试者，INR ≤ 3 × ULN）。

11. 治疗前任何先前的抗肿瘤治疗（包括内分泌/化疗/靶向治疗/免疫治疗）均应清除：

    1. 至少 4 周的生物治疗（例如抗体）；
    2. 小分子药物（包括5-FU或其衍生物）至少有2周或5个半衰期（以较长者为准）；亚硝基脲和丝裂霉素至少 6 周；
    3. 用于抗肿瘤活性指征的中草药至少2周；
    4. 对于任何全身治疗研究药物至少 4 周；
    5. 任何放射治疗至少 2 周；
    6. 任何相关毒性或既往不良事件已缓解至基线或≤NCI CTCAE 5.0 1级（不包括研究者判断无安全风险的毒性，如脱发、2级周围神经病变、激素替代治疗下稳定的甲状腺功能减退症等）。
12. Ib期剂量递增附加纳入标准：组织学或细胞学记录的晚期恶性实体瘤（优选胰腺导管腺癌、胆管癌、卵巢癌、微卫星稳定结直肠癌、既往接受过抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期实体瘤，例如胃或胃食管交界处腺癌，或研究者和申办者确定的其他实体瘤）；

13. II 期（IIa 期和 IIb 期）剂量扩展队列附加纳入标准：

    1. 之前必须接受过至少一种但不超过两种全身治疗；
    2. 筛选期间 CA199 < 1000 IU/mL
    3. 不得接受任何免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗。

14. II 期（IIa 期和 IIb 期）剂量扩展队列 B 附加纳入标准：

    1. 之前必须接受过至少一种但不超过三种全身治疗；
    2. 无C-Met、FGFR、IDH1突变或基因型未知；
    3. 筛选期间 CA199 < 1000 IU/mL。

15. II 期（IIa 期和 IIb 期）剂量扩展队列 C 附加纳入标准：

    1. 之前必须接受过至少一种但不超过三种全身治疗；
    2. 筛选期间 CA199 < 1000 IU/mL；
    3. 不得接受任何免疫检查点抑制剂（ICI）治疗；
    4. KRAS、NRAS和BRAF为野生型；
    5. 无肝转移。

16. II 期（IIa 期和 IIb 期）剂量扩展队列 D 附加纳入标准：

    1. 复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；
    2. 之前必须接受过至少一种但不超过三种全身治疗；
    3. 不得接受任何免疫检查点抑制剂（ICI）治疗；
    4. PD-L1 阳性；
    5. 既往接受过一种铂类化疗治疗方案；
    6. 患有 BRCA 种系突变 (gBRCA mut) 的受试者应使用聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 治疗，例如奥拉帕尼 (Olaparib)、鲁卡帕尼 (Rucaparib) 或尼拉帕尼 (Niraparib)。

17. II 期（IIa 期和 IIb 期）剂量扩展队列 E 附加纳入标准：

    1. 包括非小细胞肺癌、胃或胃食管连接部腺癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、宫颈鳞状细胞癌和子宫内膜癌；
    2. 必须接受过至少一种但不超过两种先前的全身治疗，其中只有一种先前的治疗含有抗 PD-1/PD-L1；

    3. 具有 PD-1/PD-L1 主要耐药性的受试者必须是已知的 PD-L1 阳性。

       对于非小细胞肺癌，

       1. 非鳞状NSCLC必须有EGFR突变、ALK融合和ROS1融合的检测结果记录，且上述驱动基因必须是野生型；
       2. 非鳞状NSCLC，如果之前进行过RET、MET、NTRK基因检测，结果必须是野生型；
       3. 鳞状NSCLC，如果之前进行过EGFR、ALK融合基因和ROS1融合基因检测，结果一定是野生型。

       对于食管鳞癌来说，

       1. 排除初次用药前6个月内胃肠道穿孔和/或瘘管病史；
       2. 排除食管或气管支架植入后。

       对于肝癌

       1. 巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) C 期和 B 期；
       2. 肝功能状态Child-Pugh（CP）A级和B级状态良好（≤7分）；
       3. 排除：a)已知的纤维板层性肝癌、肉瘤样肝癌、肝内胆管癌或混合性肝细胞癌和胆管癌等组织学类型； b) 癌栓侵入门静脉、肠系膜上静脉或下腔静脉等大血管的主、分支，引起门脉高压、黄疸等并发症，或存在研究者判断不适宜治疗的相关临床风险。参与本研究； c) 初次用药前 4 周内进行肝脏局部治疗（即经动脉化疗栓塞、经导管栓塞、肝动脉灌注、放射治疗、放射栓塞或消融）。

       用于 RCC 透明细胞肾细胞癌，伴或不伴肉瘤样成分。

       对于欧共体

       1. 组织病理学证实为III/IV期上皮性子宫内膜癌，包括子宫内膜样癌、非子宫内膜样癌和癌肉瘤；
       2. 未知ER、PR阳性子宫内膜癌。

       注：新辅助±辅助治疗被视为治疗线之一；维持治疗作为前一线治疗的一部分。

       PD-L1阳性定义为PDL1 TPS≥1%、IPS≥1%或CPS≥1。

18. 非妊娠女性以及女性参与者在签署知情同意书后、研究期间以及最后一次用药后6个月内愿意通过高效避孕方法避免怀孕的意愿或男性参与者愿意避免生育孩子的情况。
19. 充分理解知情同意书并自愿签署。
20. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 怀孕、哺乳或母乳喂养。
2. 接受免疫治疗时任何先前≥3级的免疫相关不良事件（irAE）或任何导致先前免疫治疗中止的级别irAE；或先前抗肿瘤治疗期间出现 4 级骨髓抑制。
3. 已知对其他单克隆抗体或静脉注射免疫球蛋白（例如抗 PD1/抗 PD-L1 抗体、TIM-3、白细胞介素 10 或其任何赋形剂）有过敏史或严重过敏反应。
4. 活动性自身免疫性疾病或有症状的自身免疫性疾病史（包括乳糜泻），需要药理剂量的全身性皮质类固醇和/或免疫抑制剂。 例外情况包括白癜风、缓解的哮喘/特应性疾病、可通过替代疗法治疗并在筛选期间实现临床稳定的 1 型糖尿病或甲状腺功能减退症，或与主要研究者和申办者讨论后的任何其他自身免疫性疾病。
5. 在计划的第一剂研究干预前 14 天内需要全身性皮质类固醇（≥ 10 mg/天泼尼松或等效物）或其他免疫抑制治疗。 对于非活动性自身免疫性疾病，允许吸入或局部使用皮质类固醇和肾上腺替代类固醇（≤ 15 mg 泼尼松，每日一次当量）。 允许使用眼用、鼻用、吸入和关节内皮质类固醇；允许短期使用糖皮质激素进行预防性治疗（例如预防造影剂过敏）。

6. 任何以下先前治疗：

   1. 首次给药前4周内接受过重大外科手术（如开腹手术、开胸手术、器官切除等）、严重外伤等（可以更换静脉滴注器），或未从既往手术中恢复；在首次给药前 14 天内进行手术以改善肿瘤并发症或降低肿瘤风险（例如，接受肾造口术或尿道支架置入术的宫颈癌受试者）；计划在第一次给药后 30 天内进行重大手术（局部手术除外，例如放置全身端口、空心针活检和前列腺活检，前提是手术在研究干预的第一次给药前至少 24 小时完成）；
   2. 在第一剂研究干预前 4 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗；
   3. 在首次研究干预剂量前14天内使用调节药物，包括但不限于胸腺肽、白细胞介素2、干扰素等；
   4. 有异体器官移植、异体造血干细胞移植或骨髓移植史。
7. 既往使用过与研究药物具有相同作用机制的药物（例如，抗PD1抗体与抗TIM3抗体、PD1/TIM3双特异性抗体或含IL-10的药物联合使用）。
8. 活动性感染，包括梅毒、乙型肝炎（HBsAg 阳性且 HBV-DNA > 200 IU/mL 或 1000 cps/mL 或 HBV DNA 高于检测下限（如果研究中心的下限高于 200 IU/mL）、肝炎C（HCV抗体阳性但HCV-RNA<研究中心下限的患者入院）。
9. 近3年内有其他恶性肿瘤病史。
10. 入组前4周内患有脑膜转移、脊髓受压或有症状的不稳定脑转移或需要类固醇和/或抗癫痫药物的受试者。
11. 首次给药前 14 天内需要全身抗生素治疗的严重感染，或需要全身治疗的活动性感染。
12. 不受控制或控制不佳的糖尿病（筛查时糖化血红蛋白≥7.5）、哮喘、慢性阻塞性肺病或对研究参与者构成风险的其他疾病。
13. 在首次给予研究干预前 28 天内出现任何晕厥或癫痫发作。
14. 已知的胃出血病变或研究者认为具有胃出血高风险的患者。
15. 已知患有症状性肠易激综合征（如慢性恶心、持续性反复呕吐或腹泻）和胃出血或肠梗阻等疾病。

16. 已知有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

    1. 研究前3个月内患有未控制的心血管疾病，包括但不限于需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA > II）、未控制的高血压（静息血压≥160/100 mmHg）、未控制的心律失常；
    2. 近6个月内患有心肌梗塞、不稳定型心绞痛、病毒性心肌炎、心包炎、脑血管意外或其他急性未控制的心脏病；
    3. 心电图：女性 QTcF > 470 毫秒 (ms)，男性 QTcF > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3)，或先天性长 QT 综合征；
    4. 超声心动图评估：通过多门控采集 (MUGA) 或超声心动图测量左心室射血分数 (LVEF) ≤ 50%。
17. 间质性肺疾病的已知证据、症状或可能干扰可疑发现或药物相关肺毒性的处理。
18. 活动性结核病（TB）。
19. 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。
20. 涉及中枢神经系统的疾病（除了首次给药前至少4周治疗过的脑转移患者、临床稳定且不需要长期皮质类固醇治疗的患者）或有NCI CTCAE 5.0 3级或以上药物相关中枢神经病史系统毒性。
21. 6个月内发生静脉/动脉血栓事件，包括脑血管意外（如短暂性脑缺血发作、脑出血、腔隙性梗塞等脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞等。
22. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水（临床上明显的复发，需要每两周或更频繁地进行额外干预）。
23. 有严重精神疾病、药物滥用、酗酒或药物滥用史。
24. 曾经历过 ≥ 3 级的蛋白质治疗输注相关反应。
25. 研究者判断可能影响受试者安全、研究完整性或受试者研究意愿的任何其他疾病（包括严重的医疗或精神疾病）或重大临床实验室异常。
26. 所有已知的 MSI-H/dMMR 患者。
27. 所有已知的 HER-2 阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+，Fish 扩增）患者。
28. 尿蛋白≥2+，且24小时尿蛋白定量≥1.0g。