Uno studio per valutare LB1410 in combinazione con LB4330 in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici (TRIGGERCD8)

Criterio di inclusione:

1. Deve avere un'età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 senza peggioramento nelle ultime 2 settimane.
3. Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane.
4. Livelli basali di IL-6 inferiori a 40 pg/ml.
5. Tumori solidi avanzati e metastatici documentati istologicamente o citologicamente per i quali non è possibile tollerare il trattamento standard, il trattamento standard fallisce o non è disponibile alcun trattamento standard in questa fase.
6. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 allo screening.

7. Adeguata funzione ematologica prima della registrazione per il protocollo terapeutico definito come i seguenti criteri:

   1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, senza l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti come filgrastim nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio (≤ 14 giorni);
   2. conta piastrinica ≥ 120 × 10^9/L, senza trasfusione o uso di farmaci come il fattore di crescita piastrinico umano ricombinante nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio (≤ 14 giorni), per i pazienti con HCC, conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. emoglobina ≥ 90 g/L, senza trasfusione o uso di farmaci come l'eritropoietina nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio (≤ 14 giorni).
8. Sia AST che ALT ≤ 3 × ULN (sia AST che ALT < 5 × ULN per soggetti con carcinoma epatocellulare noto o metastasi epatiche); bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con bilirubina sierica elevata dovuta a condizioni di base documentate come la sindrome di Gilbert o iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata); per i pazienti con cancro del dotto biliare, bilirubina totale ≤ 2 × ULN; e albumina sierica ≥ 30 g/L.
9. Funzionalità renale adeguata definita come: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).

10. I requisiti per la funzione di coagulazione sono i seguenti:

    1. tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN per i soggetti in terapia anticoagulante con warfarin).

11. Qualsiasi terapia antitumorale precedente (inclusa endocrina/chemioterapia/terapia mirata/immunoterapia) prima del trattamento deve essere eliminata:

    1. almeno 4 settimane per la terapia biologica (ad esempio anticorpi);
    2. almeno 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) per i farmaci a piccole molecole, incluso 5-FU o suoi derivati; almeno 6 settimane per nitrosouree e mitomicina;
    3. almeno 2 settimane per la fitoterapia cinese utilizzata per indicazioni di attività antitumorale;
    4. almeno 4 settimane per qualsiasi farmaco sperimentale terapeutico sistemico;
    5. almeno 2 settimane per l'eventuale radioterapia;
    6. eventuali tossicità correlate o eventi avversi precedenti si sono risolti al basale o al grado 1 NCI CTCAE 5.0 (escluse le tossicità senza rischi per la sicurezza giudicati dallo sperimentatore, come alopecia, neuropatia periferica di grado 2, ipotiroidismo stabile sotto terapia ormonale sostitutiva, ecc.).
12. Criteri aggiuntivi di inclusione con incremento della dose di Fase Ib: tumori solidi maligni avanzati documentati istologicamente o citologicamente (preferibilmente adenocarcinoma duttale pancreatico, colangiocarcinoma, cancro ovarico, cancro colorettale stabile ai microsatelliti, tumori solidi avanzati precedentemente trattati con inibitori anti-PD-1/PD-L1, come come adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea o altri tumori solidi determinati dallo sperimentatore e dallo sponsor);

13. Criteri di inclusione aggiuntivi della coorte di espansione della dose di Fase II (fase IIa e IIb):

    1. deve aver ricevuto almeno una ma non più di due linee precedenti di terapia sistemica;
    2. CA199 < 1000 UI/mL durante il periodo di screening
    3. non deve aver ricevuto alcuna terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI).

14. Criteri aggiuntivi di inclusione della coorte B di espansione della dose di Fase II (fase IIa e IIb):

    1. deve aver ricevuto almeno una ma non più di tre linee precedenti di terapia sistemica;
    2. senza mutazioni C-Met, FGFR, IDH1 o il genotipo è sconosciuto;
    3. CA199 < 1000 UI/mL durante il periodo di screening.

15. Criteri di inclusione aggiuntivi della coorte C di espansione della dose di fase II (fase IIa e IIb):

    1. deve aver ricevuto almeno una ma non più di tre linee precedenti di terapia sistemica;
    2. CA199 < 1000 UI/mL durante il periodo di screening;
    3. non deve aver ricevuto alcuna terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI);
    4. KRAS, NRAS e BRAF sono di tipo selvatico;
    5. senza metastasi epatiche.

16. Criteri di inclusione aggiuntivi della coorte D di espansione della dose di Fase II (fase IIa e IIb):

    1. cancro epiteliale ovarico ricorrente, cancro delle tube di Falloppio o cancro peritoneale primario;
    2. deve aver ricevuto almeno una ma non più di tre linee precedenti di terapia sistemica;
    3. non deve aver ricevuto alcuna terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI);
    4. PD-L1 positivo;
    5. hanno ricevuto un precedente regime di trattamento chemioterapico a base di platino;
    6. i soggetti con mutazione germinale BRCA (gBRCA mut) devono essere trattati con un inibitore della poliADP ribosio polimerasi (PARPi), come Olaparib, Rucaparib o Niraparib.

17. Coorte di espansione della dose di Fase II (fase IIa e IIb) E criteri di inclusione aggiuntivi:

    1. comprende carcinoma polmonare non a piccole cellule, adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, carcinoma esofageo a cellule squamose, carcinoma epatocellulare, carcinoma renale, carcinoma a cellule squamose cervicale e carcinoma endometriale;
    2. deve aver ricevuto almeno una ma non più di due linee di terapia sistemica, di cui solo una linea di terapia precedente conteneva un anti-PD-1/PD-L1;

    3. i soggetti con resistenza primaria PD-1/PD-L1 devono essere noti come positivi al PD-L1.

       Per il NSCLC,

       1. il NSCLC non squamoso deve avere risultati documentati dei test di mutazione EGFR, fusione ALK e fusioni ROS1, e i geni driver di cui sopra devono essere di tipo selvaggio;
       2. NSCLC non squamoso, se in precedenza sono stati eseguiti test sui geni RET, MET, NTRK, i risultati devono essere wild type;
       3. NSCLC squamoso, se in precedenza sono stati eseguiti test del gene di fusione EGFR, ALK e del gene di fusione ROS1, i risultati devono essere wild-type.

       Per l'ESCC,

       1. escludere una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento iniziale;
       2. dopo l'impianto di stent esofageo o tracheale è escluso.

       Per l'HCC

       1. Cancro al fegato della Barcelona Clinic (BCLC) stadio C e stadio B;
       2. stato della funzionalità epatica Child-Pugh (CP) classe A e classe B in buono stato (≤7 punti);
       3. escludere: a) HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatico, colangiocarcinoma intraepatico o carcinoma epatocellulare misto e colangiocarcinoma e altri tipi istologici; b) il trombo tumorale si intromette nei rami principali e nei rami di grandi vasi sanguigni come la vena porta, la vena mesenterica superiore o la vena cava inferiore e causa complicazioni come ipertensione portale e ittero, o presenta rischi clinici correlati giudicati dai ricercatori inadatti partecipazione a questo studio; c) trattamento da locale a regionale per il fegato (ad esempio, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transcatetere, infusione arteriosa epatica, radioterapia, radioembolizzazione o ablazione) entro 4 settimane prima del trattamento iniziale.

       Per RCC Carcinoma renale a cellule chiare con o senza componenti sarcomatoidi.

       Per CE

       1. l'esame istopatologico ha confermato il carcinoma endometriale epiteliale in stadio III/IV, compreso il carcinoma endometrioide, il carcinoma non endometrioide e il carcinosarcoma;
       2. cancro endometriale non noto ER, PR positivo.

       Nota: la terapia neoadiuvante ± adiuvante è considerata come una linea di trattamento; trattamento di mantenimento come parte del precedente trattamento di prima linea.

       Il positivo per PD-L1 è definito come PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% o CPS≥1.

18. Donne non incinte e volontà dei partecipanti di sesso femminile di evitare la gravidanza o dei partecipanti di sesso maschile disposti a evitare di generare figli attraverso metodi contraccettivi altamente efficaci dopo aver firmato il consenso informato, durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dall'ultimo farmaco.
19. Comprendere integralmente il consenso informato e sottoscriverlo volontariamente.
20. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio.

criteri di esclusione:

1. Gravidanza, allattamento o allattamento al seno.
2. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥ 3 durante il trattamento con immunoterapia o irAE di qualsiasi grado che abbia portato all'interruzione della precedente immunoterapia; o mielosoppressione di grado 4 durante una precedente terapia antitumorale.
3. Anamnesi nota di allergia o gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o immunoglobuline per via endovenosa come anticorpi anti-PD1/anti-PD-L1, TIM-3, interleuchina-10 o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
4. Malattia autoimmune attiva o storia sintomatica di malattia autoimmune (inclusa la celiachia) che richiede dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici e/o immunosoppressori. Le eccezioni includono la vitiligine, la riduzione dell'asma/malattia atopica, il diabete di tipo 1 o l'ipotiroidismo trattabili con una terapia alternativa e il raggiungimento della stabilità clinica durante lo screening o qualsiasi altra malattia autoimmune previa discussione con lo sperimentatore principale e lo sponsor.
5. Richiesta di corticosteroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose pianificata dell'intervento in studio. I corticosteroidi inalatori o topici e gli steroidi sostitutivi delle ghiandole surrenali (≤ 15 mg di prednisone una volta al giorno equivalenti) sono consentiti nella malattia autoimmune non attiva. Sono consentiti corticosteroidi oftalmici, nasali, inalatori e intrarticolari; è consentito l'uso a breve termine di glucocorticoidi per il trattamento profilattico (ad esempio, prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto).

6. Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti precedenti:

   1. procedura chirurgica maggiore (ad es. laparotomia, toracotomia, resezione d'organo, ecc.), trauma grave, ecc. (La sostituzione dei contagocce endovenosi è accettabile) entro 4 settimane prima della prima dose, o non si è ripreso da un precedente intervento chirurgico; intervento chirurgico entro 14 giorni prima della prima dose per migliorare le complicanze del tumore o ridurre il rischio di tumore (ad esempio, soggetti con cancro cervicale sottoposti a nefrostomia o posizionamento di stent uretrale); intervento chirurgico significativo pianificato entro 30 giorni dalla prima dose (ad eccezione degli interventi chirurgici locali come il posizionamento di porte sistemiche, biopsia con ago centrale e biopsia della prostata, a condizione che l'intervento sia completato almeno 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio);
   2. ricezione di vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio;
   3. uso di farmaci modulanti entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio, inclusi ma non limitati a peptide di timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.;
   4. storia di trapianto allogenico di organi, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di midollo osseo.
7. Uso precedente di farmaci con lo stesso meccanismo d'azione del farmaco in studio (ad esempio, anticorpo anti-PD1 in combinazione con anticorpo anti-TIM3, anticorpo bispecifico PD1/TIM3 o farmaco contenente IL-10).
8. Infezione attiva inclusa sifilide, epatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA > 200 UI/mL o 1000 cps/mL o HBV DNA superiore al limite inferiore di rilevamento se il limite inferiore del centro studio è superiore a 200 UI/mL), epatite C (sono stati ammessi pazienti con anticorpi anti-HCV positivi ma HCV-RNA < limite inferiore del centro studio).
9. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni.
10. Soggetti con metastasi meningee, compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali instabili sintomatiche o che necessitano di steroidi e/o farmaci antiepilettici entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
11. Infezione grave che richiede terapia antibiotica sistemica nei 14 giorni precedenti la prima dose o infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
12. Diabete non controllato o scarsamente controllato (emoglobina glicata ≥ 7,5 allo screening), asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre malattie che rappresentano un rischio per i partecipanti allo studio.
13. Qualsiasi sincope o convulsione entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
14. Lesioni emorragiche gastriche note o pazienti considerati ad alto rischio di emorragia gastrica dallo sperimentatore.
15. Presenza nota di malattie come la sindrome dell'intestino irritabile sintomatica (come nausea cronica, vomito persistente e ricorrente o diarrea) e sanguinamento gastrico o ostruzione intestinale.

16. Storia nota di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

    1. malattie cardiovascolari non controllate nei 3 mesi precedenti lo studio, incluse ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia che necessitava di trattamento (NYHA > II), ipertensione non controllata (pressione sanguigna a riposo ≥ 160/100 mmHg), aritmia non controllata;
    2. infarto miocardico, angina instabile, miocardite virale, pericardite, accidente cerebrovascolare o altra malattia cardiaca acuta non controllata negli ultimi 6 mesi;
    3. Elettrocardiogramma: QTcF femminile > 470 millisecondi (ms), QTcF maschile > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) o sindrome congenita del QT lungo;
    4. Valutazione ecocardiografica: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% misurata mediante acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiografia.
17. Evidenza nota di malattia polmonare interstiziale, sintomatica o che può interferire con risultati sospetti o con la gestione della tossicità polmonare correlata al farmaco.
18. Tubercolosi attiva (TBC).
19. Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Malattie che coinvolgono il sistema nervoso centrale (ad eccezione dei pazienti con precedenti metastasi cerebrali trattati almeno 4 settimane prima della prima dose, clinicamente stabili e che non richiedono terapia con corticosteroidi a lungo termine) o storia di NCI CTCAE 5.0 Grado 3 o superiore correlato al farmaco del sistema nervoso centrale tossicità del sistema.
21. Eventi trombotici venosi/arteriosi si sono verificati entro 6 mesi, inclusi incidenti cerebrovascolari (come attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarti cerebrali come infarti lacunari), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
22. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite (recidiva clinicamente significativa che richiede un intervento aggiuntivo ogni 2 settimane o più frequentemente).
23. Storia di gravi disturbi psichiatrici, abuso di sostanze, alcolismo o abuso di droghe.
24. Hanno manifestato reazioni correlate all'infusione di grado ≥ 3 alle terapie proteiche.
25. Qualsiasi altra malattia (comprese gravi condizioni mediche o psichiatriche) o anomalie cliniche di laboratorio significative che secondo lo sperimentatore potrebbero influenzare la sicurezza del soggetto, l'integrità dello studio o la volontà del soggetto di partecipare allo studio.
26. Tutti i pazienti con MSI-H/dMMR noti.
27. Tutti i pazienti noti HER-2 positivi (IHC 3+ o IHC 2+, amplificazione Fish).
28. Proteine ​​urinarie ≥ 2+ e quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore ≥ 1,0 g.