Eine Studie zur Bewertung von LB1410 in Kombination mit LB4330 bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (TRIGGERCD8)

Einschlusskriterien:

1. Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen.
3. Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen.
4. IL-6-Ausgangswert unter 40 pg/ml.
5. Histologisch oder zytologisch dokumentierte fortgeschrittene und metastasierte solide Tumoren, bei denen die Standardbehandlung nicht vertragen wird, die Standardbehandlung fehlschlägt oder in diesem Stadium keine Standardbehandlung verfügbar ist.
6. Beim Screening muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 vorliegen.

7. Angemessene hämatologische Funktion vor der Registrierung für die Protokolltherapie, definiert als folgende Kriterien:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, ohne Verwendung eines Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors wie Filgrastim in den 2 Wochen vor der Studienbehandlung (≤ 14 Tage);
   2. Thrombozytenzahl ≥ 120 × 10^9/L, ohne Transfusion oder Einnahme von Medikamenten wie rekombinantem humanem Thrombozytenwachstumsfaktor in den 2 Wochen vor der Studienbehandlung (≤ 14 Tage), bei HCC-Patienten Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L, ohne Transfusion oder Einnahme von Arzneimitteln wie Erythropoietin in den 2 Wochen vor der Studienbehandlung (≤ 14 Tage).
8. Sowohl AST als auch ALT ≤ 3 × ULN (sowohl AST als auch ALT < 5 × ULN für Patienten mit bekanntem hepatozellulärem Karzinom oder Lebermetastasen); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Personen mit erhöhtem Serumbilirubin aufgrund dokumentierter Grunderkrankungen wie Gilbert-Syndrom oder familiärer gutartiger unkonjugierter Hyperbilirubinämie); bei Patienten mit Gallengangskrebs: Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN; und Serumalbumin ≥ 30 g/L.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).

10. Voraussetzungen für die Gerinnungsfunktion sind:

    1. aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN für Patienten, die eine Warfarin-Antikoagulanstherapie erhalten).

11. Alle vorherigen Antitumortherapien (einschließlich endokriner/Chemotherapie/gezielter Therapie/Immuntherapie) vor der Behandlung sollten ausgewaschen werden:

    1. mindestens 4 Wochen für biologische Therapie (z. B. Antikörper);
    2. mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist) für niedermolekulare Arzneimittel, einschließlich 5-FU oder seiner Derivate; mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin;
    3. mindestens 2 Wochen für chinesische Kräutermedizin, die bei Anzeichen einer Antitumorwirkung eingesetzt wird;
    4. mindestens 4 Wochen für alle systemischen therapeutischen Prüfpräparate;
    5. mindestens 2 Wochen für jede Strahlentherapie;
    6. alle damit verbundenen Toxizitäten oder früheren unerwünschten Ereignisse, die auf den Ausgangswert oder ≤ NCI CTCAE 5.0 Grad 1 zurückgegangen sind (ausgenommen Toxizitäten ohne vom Prüfer beurteiltes Sicherheitsrisiko, wie Alopezie, periphere Neuropathie Grad 2, stabile Hypothyreose unter Hormonersatztherapie usw.).
12. Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase Ib-Dosissteigerung: histologisch oder zytologisch dokumentierte fortgeschrittene bösartige solide Tumoren (vorzugsweise duktales Pankreas-Adenokarzinom, Cholangiokarzinom, Eierstockkrebs, mikrosatellitenstabiler Darmkrebs, fortgeschrittene solide Tumoren, die zuvor mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden, wie z als Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs oder andere solide Tumoren, die vom Prüfer und Sponsor bestimmt werden);

13. Phase II (Phase IIa und IIb) Dosiserweiterungskohorte A zusätzliche Einschlusskriterien:

    1. muss mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben;
    2. CA199 < 1000 IU/ml während des Screening-Zeitraums
    3. darf keine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erhalten haben.

14. Phase II (Phase IIa und IIb) Dosiserweiterung Kohorte B zusätzliche Einschlusskriterien:

    1. muss mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben;
    2. ohne C-Met-, FGFR-, IDH1-Mutationen oder der Genotyp ist unbekannt;
    3. CA199 < 1000 IU/ml während des Screening-Zeitraums.

15. Phase II (Phase IIa und IIb) Dosiserweiterung Kohorte C zusätzliche Einschlusskriterien:

    1. muss mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben;
    2. CA199 < 1000 IU/ml während des Screeningzeitraums;
    3. darf keine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erhalten haben;
    4. KRAS, NRAS und BRAF sind Wildtypen;
    5. ohne Lebermetastasen.

16. Phase II (Phase IIa und IIb) Dosiserweiterung Kohorte D zusätzliche Einschlusskriterien:

    1. wiederkehrender epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs;
    2. muss mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben;
    3. darf keine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erhalten haben;
    4. PD-L1 positiv;
    5. eine vorherige Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie erhalten haben;
    6. Patienten mit BRCA-Keimbahnmutation (gBRCA mut) sollten mit einem PolyADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor (PARPi) wie Olaparib, Rucaparib oder Niraparib behandelt werden.

17. Phase II (Phase IIa und IIb), Dosiserweiterung Kohorte E, zusätzliche Einschlusskriterien:

    1. umfasst nichtkleinzelligen Lungenkrebs, Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, Plattenepithelkarzinome des Ösophagus, hepatozelluläre Karzinome, Nierenkarzinome, Plattenepithelkarzinome des Gebärmutterhalses und Endometriumkarzinome;
    2. muss mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben, von denen nur eine vorherige Therapielinie ein Anti-PD-1/PD-L1 enthielt;

    3. Personen mit PD-1/PD-L1-Primärresistenz müssen bekanntermaßen PD-L1-positiv sein.

       Für NSCLC,

       1. Bei nicht-plattenepithelialem NSCLC müssen dokumentierte Testergebnisse der EGFR-Mutation, ALK-Fusion und ROS1-Fusion vorliegen und die oben genannten Treibergene müssen vom Wildtyp sein;
       2. nicht-plattenepitheliales NSCLC: Wenn zuvor RET-, MET-, NTRK-Gentests durchgeführt wurden, müssen die Ergebnisse Wildtyp-Ergebnisse sein;
       3. Plattenepithel-NSCLC: Wenn zuvor EGFR-, ALK-Fusionsgen- und ROS1-Fusionsgentests durchgeführt wurden, müssen die Ergebnisse Wildtyp-Ergebnisse sein.

       Für ESCC,

       1. eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikation ausschließen;
       2. nach Ösophagus- oder Trachealstentimplantation ist ausgeschlossen.

       Für HCC

       1. Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) Stadium C und Stadium B;
       2. Leberfunktionsstatus Child-Pugh (CP) Klasse A und Klasse B in gutem Zustand (≤7 Punkte);
       3. ausschließen: a) bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomisches HCC, intrahepatisches Cholangiokarzinom oder gemischtes hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom und andere histologische Typen; b) Ein Tumorthrombus dringt in die Haupt- und Zweigstellen großer Blutgefäße wie der Pfortader, der oberen Mesenterialvene oder der unteren Hohlvene ein und verursacht Komplikationen wie portale Hypertension und Gelbsucht oder birgt damit verbundene klinische Risiken, die von den Forschern als ungeeignet eingeschätzt werden Teilnahme an dieser Studie; c) lokale bis regionale Behandlung der Leber (d. h. transarterielle Chemoembolisation, Transkatheter-Embolisation, hepatische arterielle Infusion, Strahlentherapie, Radioembolisation oder Ablation) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation.

       Für RCC Klarzelliges Nierenzellkarzinom mit oder ohne sarkomatoide Komponenten.

       Für EG

       1. Histopathologisch bestätigtes epitheliales Endometriumkarzinom im Stadium III/IV, einschließlich Endometrioidkarzinom, Nicht-Endometrioidkarzinom und Karzinosarkom;
       2. nicht bekannter ER, PR-positiver Endometriumkrebs.

       Hinweis: Die neoadjuvante ± adjuvante Therapie gilt als eine der Behandlungslinien; Erhaltungstherapie im Rahmen der bisherigen Erstbehandlung.

       PD-L1-positiv ist definiert als PDL1 TPS≥1 %, IPS≥1 % oder CPS≥1.

18. Nicht schwangere Frauen und Bereitschaft weiblicher Teilnehmer, eine Schwangerschaft zu vermeiden, bzw. männlicher Teilnehmer, die bereit sind, die Zeugung von Kindern durch hochwirksame Verhütungsmethoden nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Medikation zu vermeiden.
19. Verstehen Sie die Einverständniserklärung vollständig und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
20. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit.
2. Alle früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisse (irAEs) ≥ Grad 3 während der Immuntherapie oder irAE jeglichen Grades, die zum Abbruch der vorherigen Immuntherapie führten; oder Myelosuppression Grad 4 während einer vorherigen Antitumortherapie.
3. Bekannte Allergien oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere monoklonale Antikörper oder intravenöse Immunglobuline wie Anti-PD1-/Anti-PD-L1-Antikörper, TIM-3, Interleukin-10 oder einen seiner Hilfsstoffe.
4. Aktive Autoimmunerkrankung oder symptomatische Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (einschließlich Zöliakie), die pharmakologische Dosen systemischer Kortikosteroide und/oder Immunsuppressiva erfordert. Ausnahmen umfassen Vitiligo, Linderung von Asthma/atopischer Erkrankung, Typ-1-Diabetes oder Hypothyreose, die mit alternativen Therapien behandelt werden können und während des Screenings klinische Stabilität erreichen, oder jede andere Autoimmunerkrankung nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer und Sponsor.
5. Bedarf an systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder einer anderen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis der Studienintervention. Inhalative oder topische Kortikosteroide und Nebennierenersatzsteroide (≤ 15 mg Prednison einmal täglich entsprechend) sind bei nicht aktiver Autoimmunerkrankung zulässig. Ophthalmologische, nasale, inhalative und intraartikuläre Kortikosteroide sind erlaubt; Der kurzfristige Einsatz von Glukokortikoiden zur prophylaktischen Behandlung (z. B. Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie) ist zulässig.

6. Eine der folgenden Vorbehandlungen:

   1. größerer chirurgischer Eingriff (z. B. Laparotomie, Thorakotomie, Organresektion usw.), schweres Trauma usw. (Ersatz von intravenösen Tropfern ist akzeptabel) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder nicht genesen von einer vorherigen Operation; Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, um Tumorkomplikationen zu verbessern oder das Tumorrisiko zu verringern (z. B. bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, die sich einer Nephrostomie oder der Platzierung eines Harnröhrenstents unterziehen); bedeutender chirurgischer Eingriff, der innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis geplant ist (mit Ausnahme lokaler chirurgischer Eingriffe wie der Platzierung systemischer Ports, einer Kernnadelbiopsie und einer Prostatabiopsie, vorausgesetzt, der chirurgische Eingriff wird mindestens 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention abgeschlossen);
   2. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention;
   3. Verwendung modulierender Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosinpeptid, Interleukin-2, Interferon usw.;
   4. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder einer Knochenmarktransplantation.
7. Vorherige Einnahme von Arzneimitteln mit demselben Wirkmechanismus wie das Studienmedikament (z. B. Anti-PD1-Antikörper in Kombination mit Anti-TIM3-Antikörper, bispezifischer PD1/TIM3-Antikörper oder IL-10-haltiges Arzneimittel).
8. Aktive Infektion einschließlich Syphilis, Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA > 200 IU/ml oder 1000 cps/ml oder HBV-DNA über der unteren Nachweisgrenze, wenn die untere Grenze des Studienzentrums über 200 IU/ml liegt), Hepatitis C (Patienten mit HCV-Antikörper-positiv, aber HCV-RNA < Untergrenze des Studienzentrums wurden aufgenommen).
9. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren innerhalb der letzten 3 Jahre.
10. Patienten mit meningealen Metastasen, Rückenmarkskompression oder symptomatischen instabilen Hirnmetastasen oder Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung Steroide und/oder Antiepileptika benötigen.
11. Schwere Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische Antibiotikatherapie erfordert, oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
12. Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Diabetes (glykiertes Hämoglobin ≥ 7,5 beim Screening), Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere Krankheiten, die ein Risiko für die Studienteilnehmer darstellen.
13. Jede Synkope oder jeder Anfall innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
14. Bekannte Magenblutungsläsionen oder Patienten, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein hohes Risiko für Magenblutungen besteht.
15. Bekanntes Vorliegen von Krankheiten wie symptomatischem Reizdarmsyndrom (wie chronische Übelkeit, anhaltendes wiederkehrendes Erbrechen oder Durchfall) und Magenblutungen oder Darmverschluss.

16. Bekannte Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 3 Monaten vor der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (NYHA > II), unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck ≥ 160/100 mmHg), unkontrollierte Arrhythmie;
    2. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, virale Myokarditis, Perikarditis, Schlaganfall oder andere akute unkontrollierte Herzerkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate;
    3. Elektrokardiogramm: QTcF bei Frauen > 470 Millisekunden (ms), QTcF bei Männern > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) oder angeborenes langes QT-Syndrom;
    4. Echokardiographische Beurteilung: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated-Acquisition (MUGA) oder Echokardiographie.
17. Bekannte Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder verdächtige Befunde oder die Behandlung einer arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können.
18. Aktive Tuberkulose (TB).
19. Positives humanes Immundefizienzvirus (HIV).
20. Erkrankungen des Zentralnervensystems (mit Ausnahme von Patienten mit früheren Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis behandelt wurden, klinisch stabil sind und keine Langzeittherapie mit Kortikosteroiden erfordern) oder Vorgeschichte von arzneimittelbedingten Erkrankungen des Zentralnervensystems (NCI CTCAE 5.0 Grad 3 oder höher). systemische Toxizität.
21. Innerhalb von 6 Monaten traten venöse/arterielle thrombotische Ereignisse auf, darunter zerebrovaskuläre Unfälle (wie vorübergehende ischämische Anfälle, Hirnblutungen, Hirninfarkte wie lakunäre Infarkte), tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien.
22. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites (klinisch signifikantes Rezidiv, das einen zusätzlichen Eingriff alle 2 Wochen oder häufiger erfordert).
23. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Störungen, Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
24. Bei Ihnen sind infusionsbedingte Reaktionen ≥ Grad 3 auf Proteintherapeutika aufgetreten.
25. Jede andere Krankheit (einschließlich schwerer medizinischer oder psychiatrischer Erkrankungen) oder signifikante klinische Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise die Sicherheit des Probanden, die Studienintegrität oder die Bereitschaft des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
26. Alle bekannten MSI-H/dMMR-Patienten.
27. Alle bekannten HER-2-positiven Patienten (IHC 3+ oder IHC 2+, Fischamplifikation).
28. Urinprotein ≥ 2+ und 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥ 1,0 g.