Badanie oceniające LB1410 w skojarzeniu z LB4330 u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi (TRIGGERCD8)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisując świadomą zgodę, należy mieć ukończone 18 lat.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
3. Szacowana długość życia ≥12 tygodni.
4. Wyjściowy poziom IL-6 poniżej 40 pg/ml.
5. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowane zaawansowane i przerzutowe guzy lite, w przypadku których nie toleruje się standardowego leczenia, standardowe leczenie jest nieskuteczne lub na tym etapie standardowe leczenie nie jest dostępne.
6. Podczas badania przesiewowego musi występować co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1.

7. Odpowiednia funkcja hematologiczna przed rejestracją do terapii protokołowej, definiowana jako następujące kryteria:

   1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, takiego jak filgrastym, w ciągu 2 tygodni przed leczeniem objętym badaniem (≤ 14 dni);
   2. liczba płytek krwi ≥ 120 × 10^9/l, bez transfuzji lub stosowania leków takich jak rekombinowany ludzki czynnik wzrostu płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed leczeniem objętym badaniem (≤ 14 dni), u pacjentów z HCC, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobina ≥ 90 g/l, bez transfuzji lub stosowania leków takich jak erytropoetyna w ciągu 2 tygodni przed leczeniem objętym badaniem (≤ 14 dni).
8. Zarówno AspAT, jak i ALT ≤ 3 × GGN (zarówno AspAT, jak i ALT < 5 × GGN w przypadku pacjentów ze znanym rakiem wątrobowokomórkowym lub przerzutami do wątroby); bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy z powodu udokumentowanych chorób podstawowych, takich jak zespół Gilberta lub rodzinna łagodna hiperbilirubinemia nieskoniugowana); u pacjentów z rakiem dróg żółciowych bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN; i albumina surowicy ≥ 30 g/l.
9. Prawidłową czynność nerek definiuje się jako: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

10. Wymagania dotyczące funkcji krzepnięcia są następujące:

    1. czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną).

11. Wszelkie wcześniejsze terapie przeciwnowotworowe (w tym hormonoterapia/chemioterapia/terapia celowana/immunoterapia) przed leczeniem powinny wypłukać:

    1. co najmniej 4 tygodnie na terapię biologiczną (np. przeciwciała);
    2. co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy) dla leków małocząsteczkowych, w tym 5-FU lub jego pochodnych; co najmniej 6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny;
    3. co najmniej 2 tygodnie w przypadku ziołolecznictwa chińskiego stosowanego we wskazaniach działania przeciwnowotworowego;
    4. co najmniej 4 tygodnie w przypadku wszelkich badanych leków o działaniu ogólnoustrojowym;
    5. co najmniej 2 tygodnie na jakąkolwiek radioterapię;
    6. wszelkie powiązane toksyczności lub wcześniejsze zdarzenia niepożądane ustąpiły do ​​stanu wyjściowego lub ≤ NCI CTCAE 5.0 stopnia 1 (z wyłączeniem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badacza, takich jak łysienie, neuropatia obwodowa stopnia 2, stabilna niedoczynność tarczycy w trakcie hormonalnej terapii zastępczej itp.).
12. Zwiększanie dawki fazy Ib Dodatkowe kryteria włączenia: udokumentowane histologicznie lub cytologicznie zaawansowane nowotwory złośliwe lite (najlepiej gruczolakorak przewodowy trzustki, rak dróg żółciowych, rak jajnika, rak jelita grubego stabilny mikrosatelitarnie, zaawansowane nowotwory lite wcześniej leczone inhibitorami anty-PD-1/PD-L1, takie jak jako gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego lub inny guz lity określony przez badacza i sponsora);

13. Kohorta rozszerzenia dawki fazy II (faza IIa i IIb) Dodatkowe kryteria włączenia:

    1. musiał otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie terapii systemowej;
    2. CA199 < 1000 IU/ml w okresie przesiewowym
    3. nie mogli być poddawani żadnemu leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI).

14. Faza II (faza IIa i IIb) kohorta rozszerzenia dawki B dodatkowe kryteria włączenia:

    1. musiał otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż trzy wcześniejsze linie terapii systemowej;
    2. bez mutacji C-Met, FGFR, IDH1 lub genotyp nieznany;
    3. CA199 < 1000 IU/ml w okresie przesiewowym.

15. Faza II (faza IIa i IIb) kohorta rozszerzenia dawki C dodatkowe kryteria włączenia:

    1. musiał otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż trzy wcześniejsze linie terapii systemowej;
    2. CA199 < 1000 IU/ml w okresie przesiewowym;
    3. nie mogli być poddawani żadnej terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI);
    4. KRAS, NRAS i BRAF są typu dzikiego;
    5. bez przerzutów do wątroby.

16. Faza II (faza IIa i IIb) kohorta rozszerzenia dawki D dodatkowe kryteria włączenia:

    1. nawracający nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej;
    2. musiał otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż trzy wcześniejsze linie terapii systemowej;
    3. nie mogli być poddawani żadnej terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI);
    4. PD-L1 dodatni;
    5. otrzymali wcześniej jeden schemat leczenia chemioterapią opartą na platynie;
    6. pacjenci z mutacją linii zarodkowej BRCA (mut gBRCA) powinni być leczeni inhibitorem polimerazy poliADP rybozy (PARPi), takim jak Olaparib, Rucaparib lub Niraparyb.

17. Faza II (faza IIa i IIb) kohorta rozszerzenia dawki E dodatkowe kryteria włączenia:

    1. obejmuje niedrobnokomórkowego raka płuc, gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, raka płaskonabłonkowego przełyku, raka wątrobowokomórkowego, raka nerki, raka płaskonabłonkowego szyjki macicy i raka endometrium;
    2. musiał otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie terapii systemowej, z których tylko jedna wcześniejsza linia terapii zawierała anty-PD-1/PD-L1;

    3. u pacjentów z pierwotną opornością na PD-1/PD-L1 musi być stwierdzony wynik dodatni pod względem PD-L1.

       W przypadku NSCLC,

       1. niepłaskonabłonkowy NSCLC musi mieć udokumentowane wyniki badań mutacji EGFR, fuzji ALK i fuzji ROS1, a powyższe geny kierujące muszą być typu dzikiego;
       2. niepłaskonabłonkowy NDRP, jeżeli wcześniej wykonywano badanie genów RET, MET, NTRK, wyniki muszą być typu dzikiego;
       3. płaskonabłonkowego NSCLC, jeśli wcześniej wykonywano badanie genu fuzyjnego EGFR, ALK i genu fuzyjnego ROS1, wyniki muszą być typu dzikiego.

       Dla ESCC,

       1. wykluczyć perforację przewodu pokarmowego i/lub przetokę w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia;
       2. po wszczepieniu stentu przełykowego lub tchawiczego jest wykluczone.

       Dla HCC

       1. Rak wątroby kliniki w Barcelonie (BCLC), stopień C i stopień B;
       2. stan czynnościowy wątroby Child-Pugh (CP) klasa A i klasa B w stanie dobrym (≤7 punktów);
       3. wykluczyć: a) znany włóknisto-płytkowy HCC, mięsakowy HCC, wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych lub mieszany rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych oraz inne typy histologiczne; b) skrzeplina nowotworowa nacieka główne i odgałęzienia dużych naczyń krwionośnych, takich jak żyła wrotna, żyła krezkowa górna lub żyła główna dolna, i powoduje powikłania, takie jak nadciśnienie wrotne i żółtaczka, lub wiąże się z ryzykiem klinicznym uznanym przez badaczy za nieodpowiednie do leczenia udział w tym badaniu; c) miejscowe lub regionalne leczenie wątroby (tj. przeztętnicza chemoembolizacja, embolizacja przezcewnikowa, wlew dotętniczy wątrobowy, radioterapia, radioembolizacja lub ablacja) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku.

       W przypadku raka jasnokomórkowego nerki RCC z lub bez składników sarkomatoidalnych.

       Dla WE

       1. histopatologicznie potwierdzono nabłonkowego raka endometrium w stadium III/IV, w tym raka endometrioidalnego, raka nieendometrioidalnego i mięsaka raka;
       2. nieznany ER, PR-dodatni rak endometrium.

       Uwaga: terapia neoadjuwantowa ± adiuwantowa jest uważana za jedną z linii leczenia; leczenie podtrzymujące w ramach dotychczasowego leczenia pierwszego rzutu.

       Dodatni wynik PD-L1 definiuje się jako PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% lub CPS≥1.

18. Kobiety niebędące w ciąży i chęć uczestniczek do uniknięcia ciąży lub chęć uniknięcia ojcostwa przez mężczyzn poprzez wysoce skuteczne metody antykoncepcji po podpisaniu świadomej zgody, w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego leku.
19. W pełni zrozum świadomą zgodę i podpisz ją dobrowolnie.
20. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

kryteria wyłączenia:

1. Ciąża, laktacja lub karmienie piersią.
2. Wszelkie wcześniejsze zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) ≥ 3. stopnia podczas stosowania immunoterapii lub irAE dowolnego stopnia prowadzące do przerwania wcześniejszej immunoterapii; lub mielosupresja 4. stopnia podczas wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego.
3. Znana historia alergii lub ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub immunoglobuliny podawane dożylnie, takie jak przeciwciała anty-PD1/anty-PD-L1, TIM-3, interleukina-10 lub dowolna substancja pomocnicza.
4. Czynna choroba autoimmunologiczna lub objawowa choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym celiakia) wymagająca farmakologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i (lub) leków immunosupresyjnych. Wyjątkami są bielactwo nabyte, astma/choroba atopowa, cukrzyca typu 1 lub niedoczynność tarczycy, które można leczyć alternatywną terapią i które osiągają stabilność kliniczną podczas badań przesiewowych, lub jakąkolwiek inną chorobę autoimmunologiczną po konsultacji z głównym badaczem i sponsorem.
5. Konieczność stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 10 mg/dobę) lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed planowaną pierwszą dawką badanej interwencji. Wziewne lub miejscowe kortykosteroidy i steroidy zastępujące nadnercza (w przeliczeniu na ≤ 15 mg prednizonu raz na dobę) są dozwolone w przypadku nieaktywnej choroby autoimmunologicznej. Dopuszczalne są kortykosteroidy do oczu, do nosa, wziewne i dostawowe; Dopuszczalne jest krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w celach profilaktycznych (np. zapobieganie alergii na środki kontrastowe).

6. Którekolwiek z poniższych wcześniejszych zabiegów:

   1. poważny zabieg chirurgiczny (np. laparotomia, torakotomia, resekcja narządu itp.), ciężki uraz itp. (dopuszczalna jest wymiana kroplomierzy dożylnych) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub brak rekonwalescencji po wcześniejszej operacji; operacja w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką w celu złagodzenia powikłań nowotworowych lub zmniejszenia ryzyka nowotworu (np. pacjentki z rakiem szyjki macicy poddawane nefrostomii lub wszczepieniu stentu cewki moczowej); znacząca operacja planowana w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (z wyjątkiem zabiegów miejscowych, takich jak założenie portów ogólnoustrojowych, biopsja gruboigłowa i biopsja prostaty, pod warunkiem, że operacja zostanie zakończona co najmniej 24 godziny przed pierwszą dawką badanej interwencji);
   2. otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej;
   3. stosowanie leków modulujących w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej, w tym między innymi peptydu tymozyny, interleukiny-2, interferonu itp.;
   4. przebyty allogeniczny przeszczep narządu, allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczep szpiku kostnego.
7. Wcześniejsze stosowanie leków o takim samym mechanizmie działania jak badany lek (np. przeciwciało anty-PD1 w połączeniu z przeciwciałem anty-TIM3, przeciwciało dwuswoiste PD1/TIM3 lub lek zawierający IL-10).
8. Aktywne zakażenie, w tym kiła, wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA > 200 IU/ml lub 1000 cps/ml lub DNA HBV powyżej dolnej granicy wykrywalności, jeśli dolna granica ośrodka badawczego przekracza 200 IU/ml), zapalenie wątroby C (Przyjmowano pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale HCV-RNA < dolna granica ośrodka badawczego).
9. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat.
10. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub objawowymi niestabilnymi przerzutami do mózgu lub wymagający stosowania steroidów i/lub leków przeciwpadaczkowych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
11. Ciężkie zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki lub aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
12. Niekontrolowana lub źle kontrolowana cukrzyca (hemoglobina glikowana ≥ 7,5 w badaniu przesiewowym), astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inne choroby stanowiące ryzyko dla uczestników badania.
13. Jakiekolwiek omdlenia lub drgawki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
14. Znane zmiany związane z krwawieniem z żołądka lub pacjenci uznani przez badacza za obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia z żołądka.
15. Znana obecność chorób, takich jak objawowy zespół jelita drażliwego (takie jak przewlekłe nudności, uporczywe nawracające wymioty lub biegunka) oraz krwawienie z żołądka lub niedrożność jelit.

16. Znana historia poważnych chorób układu krążenia i naczyń mózgowych, w tym między innymi:

    1. niekontrolowane choroby układu krążenia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem, w tym między innymi zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (NYHA > II), niekontrolowane nadciśnienie (spoczynkowe ciśnienie krwi ≥ 160/100 mmHg), niekontrolowana arytmia;
    2. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, udar naczyniowo-mózgowy lub inna ostra, niekontrolowana choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
    3. Elektrokardiogram: QTcF u kobiet > 470 milisekund (ms), QTcF u mężczyzn > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) lub wrodzony zespół długiego QT;
    4. Ocena echokardiograficzna: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50% mierzona metodą akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiografii.
17. Znane objawy śródmiąższowej choroby płuc, objawowe lub mogące zakłócać podejrzane wyniki lub leczenie związanego z lekiem toksycznego działania na płuca.
18. Aktywna gruźlica (TB).
19. Dodatni ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
20. Choroby obejmujące ośrodkowy układ nerwowy (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do mózgu w przeszłości leczonych co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką, stabilnych klinicznie i niewymagających długotrwałej terapii kortykosteroidami) lub historia NCI CTCAE 5.0 stopnia 3 lub wyższego, związane z lekiem na ośrodkowy układ nerwowy toksyczność systemu.
21. Zdarzenia zakrzepowe żylne/tętnicze wystąpiły w ciągu 6 miesięcy, w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe (takie jak przemijające ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu, taki jak zawał lakunarny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
22. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze (klinicznie istotny nawrót wymagający dodatkowej interwencji co 2 tygodnie lub częściej).
23. Historia poważnych zaburzeń psychicznych, nadużywania substancji, alkoholizmu lub narkomanii.
24. Wystąpiły reakcje związane z wlewem ≥ 3. stopnia na leki białkowe.
25. Jakakolwiek inna choroba (w tym ciężkie schorzenia lub zaburzenia psychiczne) lub istotne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, uznane przez badacza za potencjalnie wpływające na bezpieczeństwo uczestnika, rzetelność badania lub zgodę uczestnika na udział w badaniu.
26. Wszyscy znani pacjenci z MSI-H/dMMR.
27. Wszyscy znani pacjenci HER-2-dodatni (IHC 3+ lub IHC 2+, amplifikacja ryb).
28. Białko w moczu ≥ 2+ i 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu ≥ 1,0 g.