Studie k hodnocení LB1410 v kombinaci s LB4330 u pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory (TRIGGERCD8)

Kritéria pro zařazení:

1. Při podpisu informovaného souhlasu musí být ≥ 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení za poslední 2 týdny.
3. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.
4. Výchozí hladiny IL-6 pod 40 pg/ml.
5. Histologicky nebo cytologicky dokumentované pokročilé a metastatické solidní nádory, u kterých není v této fázi tolerována standardní léčba, standardní léčba selhává nebo standardní léčba není dostupná.
6. Při screeningu musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.

7. Adekvátní hematologická funkce před registrací pro protokolární terapii definovaná jako následující kritéria:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, jako je filgrastim, během 2 týdnů před léčbou ve studii (≤ 14 dnů);
   2. počet krevních destiček ≥ 120 × 10^9/l, bez transfuze nebo použití léků, jako je rekombinantní lidský růstový faktor krevních destiček, během 2 týdnů před léčbou ve studii (≤ 14 dnů), u pacientů s HCC, počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobin ≥ 90 g/l, bez transfuze nebo užívání léků, jako je erytropoetin, během 2 týdnů před léčbou ve studii (≤ 14 dní).
8. AST i ALT ≤ 3 × ULN (jak AST, tak ALT < 5 × ULN pro subjekty se známým hepatocelulárním karcinomem nebo jaterními metastázami); celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě subjektů se zvýšeným sérovým bilirubinem v důsledku zdokumentovaných základních onemocnění, jako je Gilbertův syndrom nebo familiární benigní nekonjugovaná hyperbilirubinémie); u pacientů s rakovinou žlučových cest celkový bilirubin ≤ 2 × ULN; a sérový albumin ≥ 30 g/l.
9. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).

10. Požadavky na koagulační funkci jsou následující:

    1. aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN pro subjekty užívající antikoagulační léčbu warfarinem).

11. Jakékoli předchozí protinádorové terapie (včetně endokrinní/chemoterapie/cílené terapie/imunoterapie) před léčbou by měly být vymyty:

    1. alespoň 4 týdny pro biologickou terapii (např. protilátky);
    2. alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) pro léčiva s malou molekulou, včetně 5-FU nebo jeho derivátů; alespoň 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin;
    3. alespoň 2 týdny u čínské bylinné medicíny používané pro indikace protinádorové aktivity;
    4. alespoň 4 týdny pro jakékoli systémové terapeutické zkoumané léky;
    5. alespoň 2 týdny pro jakoukoli radioterapii;
    6. jakékoli související toxicity nebo předchozí nežádoucí příhody vymizené na výchozí hodnotu nebo ≤ NCI CTCAE 5.0 stupeň 1 (s výjimkou toxicit bez rizika bezpečnosti posouzených zkoušejícím, jako je alopecie, periferní neuropatie stupně 2, stabilní hypotyreóza při hormonální substituční terapii atd.).
12. Další kritéria pro eskalaci dávky fáze Ib: histologicky nebo cytologicky zdokumentované pokročilé maligní solidní nádory (nejlépe duktální adenokarcinom slinivky, cholangiokarcinom, rakovina vaječníků, mikrosatelitní stabilní kolorektální rakovina, pokročilé solidní nádory dříve léčené inhibitory anti-PD-1/PD-L1, např. jako adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce nebo jiné solidní nádory určené zkoušejícím a sponzorem);

13. Fáze II (fáze IIa a IIb) kohorta rozšíření dávky A další kritéria pro zařazení:

    1. musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí linie systémové terapie;
    2. CA199 < 1000 IU/ml během období screeningu
    3. nesmí být léčen žádným inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI).

14. Fáze II (fáze IIa a IIb) expanzní dávka kohorty B další kritéria zařazení:

    1. musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než tři předchozí linie systémové terapie;
    2. bez mutací C-Met, FGFR, IDH1 nebo genotyp není znám;
    3. CA199 < 1000 IU/ml během období screeningu.

15. Fáze II (fáze IIa a IIb) expanze dávky kohorty C další kritéria zařazení:

    1. musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než tři předchozí linie systémové terapie;
    2. CA199 < 1000 IU/ml během období screeningu;
    3. nesmí být léčen žádným inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI);
    4. KRAS, NRAS a BRAF jsou divokého typu;
    5. bez jaterních metastáz.

16. Fáze II (fáze IIa a IIb) kohorta D expanze dávky další kritéria zařazení:

    1. recidivující epiteliální rakovina vaječníků, rakovina vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina;
    2. musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než tři předchozí linie systémové terapie;
    3. nesmí být léčen žádným inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI);
    4. PD-L1 pozitivní;
    5. podstoupili jeden předchozí léčebný režim chemoterapie na bázi platiny;
    6. subjekty se zárodečnou mutací BRCA (gBRCA mut) by měly být léčeny inhibitorem polyADP ribózopolymerázy (PARPi), jako je Olaparib, Rucaparib nebo Niraparib.

17. Fáze II (fáze IIa a IIb) expanzní kohorta E další kritéria zařazení:

    1. zahrnuje nemalobuněčnou rakovinu plic, adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce, spinocelulární karcinom jícnu, hepatocelulární karcinom, karcinom ledvin, spinocelulární karcinom děložního hrdla a karcinom endometria;
    2. musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí linie systémové terapie, z nichž pouze jedna předchozí linie terapie obsahovala anti-PD-1/PD-L1;

    3. u jedinců s primární rezistencí PD-1/PD-L1 se vyžaduje, aby byli známí jako pozitivní na PD-L1.

       Pro NSCLC,

       1. neskvamózní NSCLC musí mít zdokumentované výsledky testu mutace EGFR, fúze ALK a fúze ROS1 a výše uvedené řídící geny musí být divokého typu;
       2. neskvamózní NSCLC, pokud bylo dříve provedeno testování genů RET, MET, NTRK, výsledky musí být divokého typu;
       3. skvamózní NSCLC, pokud bylo dříve provedeno testování EGFR, fúzního genu ALK a fúzního genu ROS1, výsledky musí být divokého typu.

       pro ESCC,

       1. vyloučit gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl v anamnéze během 6 měsíců před počáteční medikací;
       2. po implantaci jícnového nebo tracheálního stentu je vyloučena.

       Pro HCC

       1. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C a stadium B;
       2. stav jaterních funkcí Child-Pugh (CP) třída A a třída B v dobrém stavu (≤7 bodů);
       3. vyloučit: a) známý fibrolamelární HCC, sarkomatiodní HCC, intrahepatální cholangiokarcinom nebo smíšený hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom a další histologické typy; b) nádorový trombus proniká do hlavních a větví velkých krevních cév, jako je portální žíla, horní mezenterická žíla nebo dolní dutá žíla, a způsobuje komplikace, jako je portální hypertenze a žloutenka, nebo má související klinická rizika, která výzkumníci posoudili jako nevhodná pro účast na této studii; c) lokální až regionální léčba jater (tj. transarteriální chemoembolizace, transkatétrová embolizace, jaterní arteriální infuze, radioterapie, radioembolizace nebo ablace) během 4 týdnů před počáteční medikací.

       Pro RCC Světlobuněčný renální karcinom se sarkomatoidními složkami nebo bez nich.

       Pro EC

       1. histopatologicky potvrzený epiteliální karcinom endometria stadia III/IV včetně endometrioidního karcinomu, neendometrioidního karcinomu a karcinosarkomu;
       2. neznámý ER, PR pozitivní karcinom endometria.

       Poznámka: neoadjuvantní ± adjuvantní terapie je považována za jednu z léčebných linií; udržovací léčba jako součást dřívější léčby první linie.

       PD-L1 pozitivní je definován jako PDL1 TPS≥1 %, IPS≥1 % nebo CPS≥1.

18. Netěhotné ženy a ochota účastnic vyhnout se těhotenství nebo mužských účastníků ochotných vyhnout se počatí dětí prostřednictvím vysoce účinných metod antikoncepce po podepsání informovaného souhlasu, během období studie a do 6 měsíců po poslední medikaci.
19. Plně rozumíte informovanému souhlasu a podepište jej dobrovolně.
20. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

kritéria vyloučení:

1. Těhotenství, kojení nebo kojení.
2. Jakékoli předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) ≥ 3. stupně během léčby imunoterapií nebo jakýkoli stupeň irAE vedoucí k přerušení předchozí imunoterapie; nebo myelosuprese 4. stupně během předchozí protinádorové léčby.
3. Známá anamnéza alergie nebo závažných reakcí z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky nebo intravenózní imunoglobuliny, jako jsou protilátky anti-PD1/anti-PD-L1, TIM-3, interleukin-10 nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
4. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo symptomatická anamnéza autoimunitního onemocnění (včetně celiakie) vyžadující farmakologické dávky systémových kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv. Mezi výjimky patří vitiligo, zmírněné astma/atopické onemocnění, diabetes 1. typu nebo hypotyreóza léčitelná alternativní terapií a dosažení klinické stability během screeningu nebo jakékoli jiné autoimunitní onemocnění po projednání s hlavním zkoušejícím a sponzorem.
5. Požadavek na systémové kortikosteroidy (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 14 dnů před plánovanou první dávkou studijní intervence. U neaktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické kortikosteroidy a adrenální substituční steroidy (ekvivalent ≤ 15 mg prednisonu jednou denně). Oční, nosní, inhalační a intraartikulární kortikosteroidy jsou povoleny; je povoleno krátkodobé užívání glukokortikoidů pro profylaktickou léčbu (např. prevence alergie na kontrastní látky).

6. Jakékoli z následujících předchozích ošetření:

   1. velký chirurgický zákrok (např. laparotomie, thorakotomie, resekce orgánu atd.), těžké trauma atd. (výměna kapátkových kapátek je přijatelná) během 4 týdnů před první dávkou nebo se nezotavil po předchozí operaci; chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou ke zlepšení nádorových komplikací nebo snížení rizika nádoru (např. subjekty s rakovinou děložního čípku podstupující nefrostomii nebo zavedení uretrálního stentu); významný chirurgický zákrok plánovaný do 30 dnů po první dávce (s výjimkou lokálních chirurgických zákroků, jako je umístění systémových portů, biopsie jádrové jehly a biopsie prostaty, za předpokladu, že operace je dokončena alespoň 24 hodin před první dávkou studijní intervence);
   2. příjem živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence;
   3. použití modulačních léků během 14 dnů před první dávkou studijního zásahu, včetně, ale bez omezení, thymosinového peptidu, interleukinu-2, interferonu atd.;
   4. anamnéza alogenní transplantace orgánů, alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně.
7. Předchozí použití léčiv se stejným mechanismem účinku jako studované léčivo (např. protilátka anti-PD1 v kombinaci s protilátkou anti-TIM3, bispecifická protilátka PD1/TIM3 nebo léčivo obsahující IL-10).
8. Aktivní infekce včetně syfilis, hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 200 IU/ml nebo 1000 cps/ml nebo HBV DNA nad spodním limitem detekce, pokud je spodní limit studijního centra nad 200 IU/ml), hepatitida C (Byli přijati pacienti s pozitivními HCV protilátkami, ale HCV-RNA < spodní hranice studijního centra).
9. Anamnéza jiných maligních nádorů v posledních 3 letech.
10. Subjekty s meningeálními metastázami, kompresí míchy nebo symptomatickými nestabilními mozkovými metastázami nebo vyžadujícími steroidy a/nebo antiepileptika během 4 týdnů před zařazením.
11. Závažná infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Nekontrolovaný nebo špatně kontrolovaný diabetes (glykovaný hemoglobin ≥ 7,5 při screeningu), astma, chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiná onemocnění, která představují riziko pro účastníky studie.
13. Jakákoli synkopa nebo záchvat během 28 dnů před první dávkou studijní intervence.
14. Známé žaludeční krvácející léze nebo pacienti, kteří jsou zkoušejícím považováni za vysoce rizikové žaludeční krvácení.
15. Známá přítomnost onemocnění, jako je symptomatický syndrom dráždivého tračníku (jako je chronická nevolnost, přetrvávající opakované zvracení nebo průjem) a žaludeční krvácení nebo střevní obstrukce.

16. Známá anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. nekontrolovaná kardiovaskulární onemocnění během 3 měsíců před studií, včetně, ale bez omezení na léčbu městnavého srdečního selhání (NYHA > II), nekontrolované hypertenze (klidový krevní tlak ≥ 160/100 mmHg), nekontrolované arytmie;
    2. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, virová myokarditida, perikarditida, cerebrovaskulární příhoda nebo jiné akutní nekontrolované onemocnění srdce během posledních 6 měsíců;
    3. Elektrokardiogram: QTcF ženy > 470 milisekund (ms), mužské QTcF > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) nebo vrozený syndrom dlouhého QT;
    4. Echokardiografické hodnocení: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 % měřeno vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografií.
17. Známé známky intersticiálního plicního onemocnění, symptomatické nebo mohou interferovat s podezřelými nálezy nebo řízením plicní toxicity související s léčivem.
18. Aktivní tuberkulóza (TBC).
19. Pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
20. Onemocnění postihující centrální nervový systém (kromě pacientů s předchozími mozkovými metastázami léčených alespoň 4 týdny před první dávkou, klinicky stabilních a nevyžadujících dlouhodobou léčbu kortikosteroidy) nebo anamnéza centrálního nervového systému NCI CTCAE 5.0 stupně 3 nebo vyššího systémová toxicita.
21. Žilní/arteriální trombotické příhody se objevily během 6 měsíců, včetně cerebrovaskulárních příhod (jako jsou přechodné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt, jako jsou lakunární infarkty), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
22. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites (klinicky významná recidiva vyžadující další intervenci každé 2 týdny nebo častěji).
23. Těžké psychiatrické poruchy, zneužívání návykových látek, alkoholismus nebo zneužívání drog v anamnéze.
24. Prodělali reakce na proteinová terapeutika související s infuzí ≥ 3. stupně.
25. Jakékoli jiné onemocnění (včetně závažných lékařských nebo psychiatrických stavů) nebo významné klinické laboratorní abnormality, které výzkumník posoudil jako potenciálně ovlivňující bezpečnost subjektu, integritu studie nebo vůli subjektu ve studii.
26. Všichni známí pacienti s MSI-H/dMMR.
27. Všichni známí pacienti s pozitivním HER-2 (IHC 3+ nebo IHC 2+, amplifikace ryb).
28. Protein v moči ≥ 2+ a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči ≥ 1,0 g.