En studie för att utvärdera LB1410 i kombination med LB4330 hos patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer (TRIGGERCD8)

Inklusionskriterier:

1. Måste vara ≥ 18 år när du undertecknar informerat samtycke.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 utan försämring under de senaste 2 veckorna.
3. Beräknad förväntad livslängd på ≥12 veckor.
4. Baslinje IL-6-nivåer under 40 pg/ml.
5. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterade avancerade och metastaserande solida tumörer för vilka inte kan tolerera standardbehandling, standardbehandling misslyckas eller ingen standardbehandling är tillgänglig i detta skede.
6. Måste ha minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 vid screening.

7. Adekvat hematologisk funktion före registrering för protokollbehandling definierad som följande kriterier:

   1. absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, utan användning av granulocytkolonistimulerande faktor såsom filgrastim under de 2 veckorna före studiebehandlingen (≤ 14 dagar);
   2. trombocytantal ≥ 120 × 10^9/L, utan transfusion eller användning av läkemedel som rekombinant human trombocyttillväxtfaktor under de 2 veckorna före studiebehandling (≤ 14 dagar), för HCC-patienter, trombocytantal ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobin ≥ 90 g/L, utan transfusion eller användning av läkemedel som erytropoietin under de 2 veckorna före studiebehandlingen (≤ 14 dagar).
8. Både ASAT och ALAT ≤ 3 × ULN (både ASAT och ALAT < 5 × ULN för försökspersoner med känt hepatocellulärt karcinom eller levermetastaser); totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom patienter med förhöjt serumbilirubin på grund av dokumenterade bakomliggande tillstånd såsom Gilberts syndrom eller familjär benign okonjugerad hyperbilirubinemi); för patienter med gallgångscancer, totalt bilirubin ≤ 2 × ULN; och serumalbumin ≥ 30 g/L.
9. Adekvat njurfunktion definierad som: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN och kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel).

10. Kraven på koagulationsfunktionen är följande:

    1. aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN för försökspersoner som får antikoagulantiabehandling med warfarin).

11. Eventuella tidigare antitumörterapier (inklusive endokrin/kemoterapi/målinriktad terapi/immunterapi) före behandling bör tvättas bort:

    1. minst 4 veckor för biologisk terapi (t.ex. antikroppar);
    2. minst 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) för läkemedel med små molekyler, inklusive 5-FU eller dess derivat; minst 6 veckor för nitrosoureas och mitomycin;
    3. minst 2 veckor för kinesisk örtmedicin som används för indikationer på antitumöraktivitet;
    4. minst 4 veckor för alla systemiska terapeutiska prövningsläkemedel;
    5. minst 2 veckor för eventuell strålbehandling;
    6. eventuella relaterade toxiciteter eller tidigare biverkningar som försvunnit till baseline eller ≤ NCI CTCAE 5.0 grad 1 (exklusive toxiciteter utan säkerhetsrisk bedömd av utredaren, såsom alopeci, grad 2 perifer neuropati, stabil hypotyreos under hormonersättningsterapi, etc.).
12. Fas Ib dosökning ytterligare inklusionskriterier: histologiskt eller cytologiskt dokumenterade avancerade maligna solida tumörer (företrädesvis pankreas duktalt adenokarcinom, kolangiokarcinom, äggstockscancer, mikrosatellitstabil kolorektal cancer, avancerade solida tumörer som tidigare behandlats med anti-PD-1/PD-L1-hämmare, sådana som gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom, eller andra solida tumörer bestämt av utredaren och sponsorn);

13. Fas II (fas IIa och IIb) dosexpansionskohort A ytterligare inklusionskriterier:

    1. måste ha fått minst en men högst två tidigare rader av systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningperioden
    3. får inte ha fått någon behandling med immunkontrollpunktshämmare (ICI).

14. Fas II (fas IIa och IIb) dosexpansionskohort B ytterligare inklusionskriterier:

    1. måste ha fått minst en men högst tre tidigare rader av systemisk terapi;
    2. utan C-Met, FGFR, IDH1 mutationer eller genotypen är okänd;
    3. CA199 < 1000 IE/ml under screeningperioden.

15. Fas II (fas IIa och IIb) dosexpansionskohort C ytterligare inklusionskriterier:

    1. måste ha fått minst en men högst tre tidigare rader av systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningperioden;
    3. får inte ha fått någon behandling med immunkontrollpunktshämmare (ICI);
    4. KRAS, NRAS och BRAF är vildtyp;
    5. utan levermetastaser.

16. Fas II (fas IIa och IIb) dosexpansionskohort D ytterligare inklusionskriterier:

    1. återkommande epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller primär peritonealcancer;
    2. måste ha fått minst en men högst tre tidigare rader av systemisk terapi;
    3. får inte ha fått någon behandling med immunkontrollpunktshämmare (ICI);
    4. PD-L1 positiv;
    5. har fått en tidigare behandlingsregim av platinabaserad kemoterapi;
    6. försökspersoner med BRCA könscellsmutation (gBRCA mut) bör behandlas med en polyADP-ribospolymerashämmare (PARPi), såsom Olaparib, Rucaparib eller Niraparib.

17. Fas II (fas IIa och IIb) dosexpansionskohort E ytterligare inklusionskriterier:

    1. inkluderar icke-småcellig lungcancer, gastrisk eller gastroesofageal junction adenocarcinom, esofagus skivepitelcancer, hepatocellulär carcinom, njurcarcinom, cervikal skivepitelcancer och endometriecarcinom;
    2. måste ha fått minst en men högst två tidigare linjer av systemisk terapi, varav endast en tidigare terapilinje innehöll en anti-PD-1/PD-L1;

    3. försökspersoner med PD-1/PD-L1 primär resistens måste vara känd som PD-L1 positiva.

       För NSCLC,

       1. icke-platepitelvävnad NSCLC måste ha dokumenterade testresultat av EGFR-mutation, ALK-fusion och ROS1-fusioner, och ovanstående drivgener måste vara vildtyp;
       2. icke-skivamuskel NSCLC, om RET-, MET-, NTRK-gentestning har utförts tidigare måste resultaten vara vildtyp;
       3. skivepitelcancer NSCLC, om EGFR-, ALK-fusionsgen och ROS1-fusionsgentestning har utförts tidigare måste resultaten vara vildtyp.

       För ESCC,

       1. utesluta en historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före initial medicinering;
       2. efter esofagus- eller trakeal stentimplantation är utesluten.

       För HCC

       1. Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadium C och stadium B;
       2. leverfunktionsstatus Child-Pugh (CP) klass A och klass B i god status (≤7 poäng);
       3. utesluta: a) känd fibrolamellär HCC, sarkomatiod HCC, intrahepatisk kolangiokarcinom eller blandad hepatocellulär karcinom och kolangiokarcinom och andra histologiska typer; b) tumörtrombus tränger in i huvud- och grenarna av stora blodkärl såsom portvenen, mesenteric venen superior eller vena cava inferior, och orsakar komplikationer som portal hypertoni och gulsot, eller har relaterade kliniska risker som bedöms av forskarna vara olämpliga för deltagande i denna studie; c) lokal till regional behandling av levern (d.v.s. transarteriell kemoembolisering, transkateterembolisering, arteriell leverinfusion, strålbehandling, radioembolisering eller ablation) inom 4 veckor före initial medicinering.

       För RCC Clear cell renal cell carcinom med eller utan sarkomatoida komponenter.

       För EC

       1. histopatologi bekräftad stadium III/IV epitelial endometrial karcinom inklusive endometrioid karcinom, icke-endometrioid karcinom och karcinosarkom;
       2. okänd ER, PR-positiv endometriecancer.

       Notera: neoadjuvant ± adjuvant terapi anses vara en av behandlingslinjerna; underhållsbehandling som en del av den tidigare förstahandsbehandlingen.

       PD-L1-positiv definieras som PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% eller CPS≥1.

18. Icke-gravida kvinnor och kvinnliga deltagares vilja att undvika graviditet eller manliga deltagare som är villiga att undvika att bli far till barn genom högeffektiva preventivmetoder efter att ha undertecknat informerat samtycke, under studieperioden och inom 6 månader efter den senaste medicineringen.
19. Förstå det informerade samtycket till fullo och underteckna frivilligt.
20. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

exklusions kriterier:

1. Graviditet, amning eller amning.
2. Alla tidigare ≥ Grad 3 immunrelaterade biverkningar (irAEs) under behandling med immunterapi eller någon grad irAE som leder till utsättning av tidigare immunterapi; eller grad 4 myelosuppression under tidigare antitumörbehandling.
3. Känd historia av allergi eller svåra överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar eller intravenösa immunglobuliner såsom anti-PD1/anti-PD-L1-antikroppar, TIM-3, interleukin-10 eller något av dess hjälpämnen.
4. Aktiv autoimmun sjukdom eller symptomatisk historia av autoimmun sjukdom (inklusive celiaki) som kräver farmakologiska doser av systemiska kortikosteroider och/eller immunsuppressiva. Undantag inkluderar vitiligo, lättad astma/atopisk sjukdom, typ 1-diabetes eller hypotyreos som kan behandlas med alternativ terapi och uppnå klinisk stabilitet under screening, eller någon annan autoimmun sjukdom efter diskussion med huvudutredaren och sponsorn.
5. Krav på systemiska kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv behandling inom 14 dagar före den planerade första dosen av studieintervention. Inhalations- eller topikala kortikosteroider och binjurersättningssteroider (≤ 15 mg prednison en gång dagligen ekvivalent) är tillåtna vid den icke-aktiva autoimmuna sjukdomen. Oftalmiska, nasala, inhalerade och intraartikulära kortikosteroider är tillåtna; kortvarig användning av glukokortikoider för profylaktisk behandling (t.ex. förebyggande av kontrastmedelsallergi) är tillåten.

6. Någon av följande tidigare behandlingar:

   1. större kirurgiska ingrepp (t.ex. laparotomi, torakotomi, organresektion, etc.), allvarligt trauma, etc. (Ersättning av intravenösa droppdroppare är acceptabelt) inom 4 veckor före första dosen, eller inte återhämtat sig från tidigare operation; operation inom 14 dagar före den första dosen för att förbättra tumörkomplikationer eller minska tumörrisken (t.ex. livmoderhalscancerpatienter som genomgår nefrostomi eller placering av urethral stent); betydande operation planerad inom 30 dagar efter den första dosen (förutom lokala operationer såsom placering av systemiska portar, kärnnålsbiopsi och prostatabiopsi, förutsatt att operationen är klar minst 24 timmar före den första dosen av studieintervention);
   2. mottagande av levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 4 veckor före första dos av studieintervention;
   3. användning av modulerande läkemedel inom 14 dagar före första dos av studieintervention, inklusive men inte begränsat till tymosinpeptid, interleukin-2, interferon, etc.;
   4. historia av allogen organtransplantation, allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller benmärgstransplantation.
7. Tidigare användning av läkemedel med samma verkningsmekanism som studieläkemedlet (t.ex. anti-PD1-antikropp i kombination med anti-TIM3-antikropp, PD1/TIM3 bispecifik antikropp eller IL-10-innehållande läkemedel).
8. Aktiv infektion inklusive syfilis, hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA > 200 IE/mL eller 1000 cps/mL eller HBV-DNA över den nedre detektionsgränsen om den nedre gränsen för studiecentret är över 200 IE/ml), hepatit C (Patienter med HCV-antikroppspositiva men HCV-RNA < nedre gräns för studiecentret antogs).
9. Historik om andra maligna tumörer under de senaste 3 åren.
10. Patienter med meningeal metastaser, ryggmärgskompression eller symtomatiska instabila hjärnmetastaser eller som behöver steroider och/eller antiepileptika inom 4 veckor före inskrivning.
11. Allvarlig infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling inom 14 dagar före första dosen, eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling.
12. Okontrollerad eller dåligt kontrollerad diabetes (glykerat hemoglobin ≥ 7,5 vid screening), astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra sjukdomar som utgör en risk för studiedeltagarna.
13. Eventuell synkope eller anfall inom 28 dagar före första dosen av studieinterventionen.
14. Kända magblödningsskador eller patienter som av utredaren anses ha hög risk för magblödning.
15. Känd förekomst av sjukdomar som symtomatiskt irritabel tarm (såsom kroniskt illamående, ihållande återkommande kräkningar eller diarré) och magblödning eller tarmobstruktion.

16. Känd historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

    1. okontrollerade kardiovaskulära sjukdomar inom 3 månader före studien, inklusive men inte begränsat till kronisk hjärtsvikt som krävs behandling (NYHA > II), okontrollerad hypertoni (vilotryck ≥ 160/100 mmHg), okontrollerad arytmi;
    2. myokardinfarkt, instabil angina, viral myokardit, perikardit, cerebrovaskulär olycka eller annan akut okontrollerad hjärtsjukdom inom de senaste 6 månaderna;
    3. Elektrokardiogram: kvinnlig QTcF > 470 millisekunder (ms), manlig QTcF > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3), eller medfött långt QT-syndrom;
    4. Ekokardiografisk bedömning: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % mätt med multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekokardiografi.
17. Kända bevis på interstitiell lungsjukdom, symtomatisk eller kan störa misstänkta fynd eller hantering av läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
18. Aktiv tuberkulos (TB).
19. Positivt humant immunbristvirus (HIV).
20. Sjukdomar som involverar det centrala nervsystemet (förutom patienter med tidigare hjärnmetastaser som behandlats minst 4 veckor före första dosen, kliniskt stabila och som inte kräver långtidsbehandling med kortikosteroider) eller historia av NCI CTCAE 5.0 Grad 3 eller högre läkemedelsrelaterad centralnervös sjukdom systemtoxicitet.
21. Venösa/arteriella trombotiska händelser inträffade inom 6 månader, inklusive cerebrovaskulära olyckor (såsom övergående ischemiska attacker, hjärnblödning, hjärninfarkt såsom lakunära infarkter), djup ventrombos och lungemboli.
22. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites (kliniskt signifikant återfall som kräver ytterligare ingrepp varannan vecka eller oftare).
23. Historik om allvarliga psykiatriska störningar, drogmissbruk, alkoholism eller drogmissbruk.
24. Har upplevt ≥ grad 3 infusionsrelaterade reaktioner på proteinterapi.
25. Alla andra sjukdomar (inklusive allvarliga medicinska eller psykiatriska tillstånd) eller signifikanta kliniska laboratorieavvikelser som av utredaren bedöms kunna påverka försökspersonens säkerhet, studieintegritet eller försökspersonens vilja i studien.
26. Alla kända MSI-H/dMMR-patienter.
27. Alla kända HER-2-positiva (IHC 3+ eller IHC 2+, fiskamplifiering) patienter.
28. Urinprotein ≥ 2+, och 24-timmars urinproteinkvantifiering ≥ 1,0 g.