Исследование по оценке LB1410 в сочетании с LB4330 у пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями (TRIGGERCD8)

Критерии включения:

1. На момент подписания информированного согласия вам должно быть ≥ 18 лет.
2. Состояние Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения за последние 2 недели.
3. Предполагаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
4. Исходный уровень IL-6 ниже 40 пг/мл.
5. Гистологически или цитологически документированные распространенные и метастатические солидные опухоли, для которых стандартное лечение непереносимо, стандартное лечение неэффективно или на данном этапе стандартное лечение недоступно.
6. При скрининге должно быть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.

7. Адекватную гематологическую функцию до постановки на протокол терапии определяют по следующим критериям:

   1. абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, такого как филграстим, за 2 недели до исследуемого лечения (≤ 14 дней);
   2. количество тромбоцитов ≥ 120 × 10^9/л, без переливания или использования таких препаратов, как рекомбинантный фактор роста тромбоцитов человека, за 2 недели до исследуемого лечения (≤ 14 дней), для пациентов с ГЦК количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/ Л;
   3. гемоглобин ≥ 90 г/л, без переливания крови или применения таких препаратов, как эритропоэтин, за 2 недели до исследуемого лечения (≤ 14 дней).
8. И АСТ, и АЛТ ≤ 3 × ВГН (как АСТ, так и АЛТ < 5 × ВГН для субъектов с известной гепатоцеллюлярной карциномой или метастазами в печени); общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением субъектов с повышенным билирубином в сыворотке из-за документально подтвержденных основных состояний, таких как синдром Жильбера или семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия); у больных раком желчных протоков общий билирубин ≤ 2 × ВГН; и сывороточный альбумин ≥ 30 г/л.
9. Адекватная функция почек определяется как: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта).

10. Требования к функции коагуляции следующие:

    1. активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
    2. международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (МНО ≤ 3 × ВГН для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином).

11. Любую предшествующую противоопухолевую терапию (включая эндокринную/химиотерапию/таргетную терапию/иммунотерапию) перед лечением следует отменить:

    1. по меньшей мере 4 недели для биологической терапии (например, антителами);
    2. не менее 2 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) для низкомолекулярных препаратов, включая 5-ФУ или его производные; не менее 6 недель для нитрозомочевины и митомицина;
    3. не менее 2 недель для китайских фитопрепаратов, применяемых при показаниях к противоопухолевой активности;
    4. не менее 4 недель для любых исследуемых системных терапевтических препаратов;
    5. минимум 2 недели для любой лучевой терапии;
    6. любая связанная токсичность или предшествующие нежелательные явления разрешились до исходного уровня или ≤ NCI CTCAE 5,0 степени 1 (исключая токсичность без риска для безопасности, оцененную исследователем, такую ​​как алопеция, периферическая нейропатия 2 степени, стабильный гипотиреоз на фоне заместительной гормональной терапии и т. д.).
12. Дополнительные критерии включения в фазу Ib: подтвержденные гистологически или цитологически распространенные злокачественные солидные опухоли (предпочтительно аденокарцинома протоков поджелудочной железы, холангиокарцинома, рак яичников, микросателлитный стабильный колоректальный рак, распространенные солидные опухоли, ранее лечившиеся ингибиторами анти-PD-1/PD-L1, такие как аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода или другие солидные опухоли, определенные исследователем и спонсором);

13. Когорта расширения дозы фазы II (фазы IIa и IIb) Дополнительные критерии включения:

    1. должен был ранее получить хотя бы одну, но не более двух линий системной терапии;
    2. CA199 < 1000 МЕ/мл в период скрининга
    3. не должен был получать терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI).

14. Дополнительные критерии включения в когорту B расширения дозы фазы II (фазы IIa и IIb):

    1. должен был ранее получить хотя бы одну, но не более трех линий системной терапии;
    2. без мутаций C-Met, FGFR, IDH1 или генотип неизвестен;
    3. CA199 < 1000 МЕ/мл в период скрининга.

15. Дополнительные критерии включения в когорту C расширения дозы фазы II (фазы IIa и IIb):

    1. должен был ранее получить хотя бы одну, но не более трех линий системной терапии;
    2. CA199 < 1000 МЕ/мл в период скрининга;
    3. не должен был получать терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI);
    4. KRAS, NRAS и BRAF относятся к дикому типу;
    5. без метастазов в печень.

16. Дополнительные критерии включения в когорту D расширения дозы фазы II (фазы IIa и IIb):

    1. рецидивирующий эпителиальный рак яичников, рак фаллопиевых труб или первичный рак брюшины;
    2. должен был ранее получить хотя бы одну, но не более трех линий системной терапии;
    3. не должен был получать терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI);
    4. PD-L1 положительный;
    5. ранее получали один курс химиотерапии на основе платины;
    6. субъектов с мутацией зародышевой линии BRCA (мутация gBRCA) следует лечить ингибитором полиАДФ-рибозо-полимеразы (PARPi), таким как Олапариб, Рукапариб или Нирапариб.

17. Фаза II (фазы IIa и IIb) когорта Е дополнительных критериев включения:

    1. включает немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному желудка или желудочно-пищеводного перехода, плоскоклеточную карциному пищевода, гепатоцеллюлярную карциному, карциному почки, плоскоклеточную карциному шейки матки и карциному эндометрия;
    2. должны были получить хотя бы одну, но не более двух предыдущих линий системной терапии, из которых только одна предыдущая линия терапии содержала анти-PD-1/PD-L1;

    3. субъекты с первичной резистентностью к PD-1/PD-L1 должны иметь положительный результат на PD-L1.

       Для НМРЛ,

       1. неплоскоклеточный НМРЛ должен иметь документально подтвержденные результаты тестов на мутацию EGFR, слияние ALK и слияние ROS1, а вышеуказанные гены-драйверы должны быть дикого типа;
       2. неплоскоклеточный НМРЛ, если ранее проводилось тестирование генов RET, MET, NTRK, результаты должны быть дикого типа;
       3. плоскоклеточный НМРЛ, если ранее проводилось тестирование слитого гена EGFR, ALK и слитого гена ROS1, результаты должны быть дикого типа.

       Для ESCC,

       1. исключить перфорацию желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения;
       2. после имплантации пищеводного или трахеального стента исключается.

       Для ГЦК

       1. Рак печени в клинике Барселоны (BCLC) стадии C и стадии B;
       2. функциональное состояние печени по шкале Чайлд-Пью (ЦП) класса А и класса В в хорошем состоянии (<7 баллов);
       3. исключить: а) известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматозный ГЦК, внутрипеченочную холангиокарциному или смешанную гепатоцеллюлярную карциному и холангиокарциному и другие гистологические типы; б) опухолевый тромб проникает в главные и ветви крупных кровеносных сосудов, таких как воротная вена, верхняя брыжеечная вена или нижняя полая вена, и вызывает осложнения, такие как портальная гипертензия и желтуха, или имеет соответствующие клинические риски, которые исследователи считают непригодными для лечения. участие в этом исследовании; в) местное или регионарное лечение печени (т. е. трансартериальная химиоэмболизация, транскатетерная эмболизация, инфузия печеночных артерий, лучевая терапия, радиоэмболизация или абляция) в течение 4 недель до начала лечения.

       Для ПКР Светлоклеточный почечноклеточный рак с саркоматоидными компонентами или без них.

       Для ЕС

       1. гистопатология подтвердила эпителиальную карциному эндометрия III/IV стадии, включая эндометриоидную карциному, неэндометриоидную карциному и карциносаркому;
       2. неизвестный ER, PR-положительный рак эндометрия.

       Примечание: неоадъювантную ± адъювантную терапию рассматривают как одну из линий лечения; поддерживающее лечение как часть прежнего лечения первой линии.

       Положительный результат PD-L1 определяется как PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% или CPS≥1.

18. Небеременные женщины и готовность участников-женщин избегать беременности или участников-мужчин, желающих избежать отцовства с помощью высокоэффективных методов контрацепции, после подписания информированного согласия, в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема лекарства.
19. Полностью понять информированное согласие и подписать его добровольно.
20. Желание и способность соблюдать плановые посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

критерий исключения:

1. Беременность, лактация или грудное вскармливание.
2. Любые предшествующие иммуносвязанные нежелательные явления (irAE) ≥ 3 степени во время приема иммунотерапии или irAE любой степени, приводящие к прекращению предшествующей иммунотерапии; или миелосупрессия 4 степени во время предшествующей противоопухолевой терапии.
3. Известная история аллергии или тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела или внутривенные иммуноглобулины, такие как антитела анти-PD1/анти-PD-L1, TIM-3, интерлейкин-10 или любой из его вспомогательных веществ.
4. Активное аутоиммунное заболевание или симптоматическое аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая целиакию), требующее фармакологических доз системных кортикостероидов и/или иммунодепрессантов. Исключения включают витилиго, облегчение астмы/атопического заболевания, диабет 1 типа или гипотиреоз, поддающиеся лечению альтернативной терапией и достигающие клинической стабильности во время скрининга, или любое другое аутоиммунное заболевание после обсуждения с главным исследователем и спонсором.
5. Потребность в системных кортикостероидах (≥ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или другой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до запланированной первой дозы исследуемого вмешательства. При неактивном аутоиммунном заболевании разрешены ингаляционные или местные кортикостероиды и заместительные стероиды надпочечников (эквивалент преднизолона 15 мг один раз в день). Разрешены офтальмологические, назальные, ингаляционные и внутрисуставные кортикостероиды; допускается кратковременное применение глюкокортикоидов с профилактической целью (например, профилактика аллергии на контрастные вещества).

6. Любое из следующих предшествующих методов лечения:

   1. серьезная хирургическая процедура (например, лапаротомия, торакотомия, резекция органа и т. д.), тяжелая травма и т. д. (допускается замена внутривенных капельниц) в течение 4 недель до введения первой дозы или не оправившийся от предыдущей операции; хирургическое вмешательство в течение 14 дней до введения первой дозы для улучшения осложнений опухоли или снижения риска развития опухоли (например, у субъектов с раком шейки матки, перенесших нефростомию или установку уретрального стента); значительное хирургическое вмешательство, запланированное в течение 30 дней после приема первой дозы (за исключением местных операций, таких как установка системных портов, пункционная биопсия и биопсия простаты, при условии, что операция завершена не менее чем за 24 часа до введения первой дозы исследуемого вмешательства);
   2. получение живой вакцины или живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого вмешательства;
   3. использование модулирующих препаратов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства, включая, помимо прочего, пептид тимозина, интерлейкин-2, интерферон и т. д.;
   4. история аллогенной трансплантации органов, аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации костного мозга.
7. Предварительное использование препаратов с тем же механизмом действия, что и исследуемый препарат (например, антитело против PD1 в сочетании с антителом против TIM3, биспецифическим антителом PD1/TIM3 или препаратом, содержащим IL-10).
8. Активная инфекция, включая сифилис, гепатит B (HBsAg-положительный и ДНК HBV > 200 МЕ/мл или 1000 имп/мл или ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения, если нижний предел исследовательского центра превышает 200 МЕ/мл), гепатит C (Были госпитализированы пациенты с положительными антителами к ВГС, но с уровнем РНК ВГС < нижнего предела исследовательского центра).
9. Другие злокачественные опухоли в анамнезе за последние 3 года.
10. Субъекты с менингеальными метастазами, компрессией спинного мозга или симптоматическими нестабильными метастазами в головной мозг или нуждающиеся в приеме стероидов и/или противоэпилептических препаратов в течение 4 недель до включения в исследование.
11. Тяжелая инфекция, требующая системной антибиотикотерапии в течение 14 дней до первой дозы, или активная инфекция, требующая системного лечения.
12. Неконтролируемый или плохо контролируемый диабет (гликированный гемоглобин ≥ 7,5 при скрининге), астма, хроническая обструктивная болезнь легких или другие заболевания, представляющие риск для участников исследования.
13. Любой обморок или судороги в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
14. Известные желудочные кровотечения или пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют высокий риск желудочного кровотечения.
15. Известно наличие таких заболеваний, как симптоматический синдром раздраженного кишечника (например, хроническая тошнота, постоянная рецидивирующая рвота или диарея) и желудочное кровотечение или кишечная непроходимость.

16. Известные в анамнезе серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

    1. неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания в течение 3 месяцев до исследования, включая, помимо прочего, застойную сердечную недостаточность, требующую лечения (NYHA > II), неконтролируемую артериальную гипертензию (кровяное давление в состоянии покоя ≥ 160/100 мм рт. ст.), неконтролируемую аритмию;
    2. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, вирусный миокардит, перикардит, нарушение мозгового кровообращения или другое острое неконтролируемое заболевание сердца в течение последних 6 месяцев;
    3. Электрокардиограмма: QTcF у женщин > 470 миллисекунд (мс), QTcF у мужчин > 450 мс (QTcF = QT/RR1/3) или врожденный синдром удлиненного интервала QT;
    4. Эхокардиографическая оценка: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%, измеренная с помощью множественного сбора данных (MUGA) или эхокардиографии.
17. Известные признаки интерстициального заболевания легких, симптоматического или могут помешать получению подозрительных результатов или лечению легочной токсичности, связанной с лекарственными средствами.
18. Активный туберкулез (ТБ).
19. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Заболевания центральной нервной системы (за исключением пациентов с предшествующими метастазами в головной мозг, получавших лечение по крайней мере за 4 недели до первой дозы, клинически стабильных и не требующих длительной терапии кортикостероидами) или пациентов с ЦНС 5,0 степени 3 или выше по шкале NCI CTCAE или выше, связанных с приемом препарата. системная токсичность.
21. Венозные/артериальные тромботические явления произошли в течение 6 месяцев, включая нарушения мозгового кровообращения (такие как транзиторные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга, такой как лакунарный инфаркт), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.
22. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит (клинически значимый рецидив, требующий дополнительного вмешательства каждые 2 недели или чаще).
23. В анамнезе были серьезные психические расстройства, злоупотребление психоактивными веществами, алкоголизм или злоупотребление наркотиками.
24. Имели инфузионные реакции ≥ 3 степени на белковую терапию.
25. Любое другое заболевание (включая тяжелые медицинские или психиатрические состояния) или значительные клинические лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, потенциально могут повлиять на безопасность субъекта, целостность исследования или желание субъекта участвовать в исследовании.
26. Все известные пациенты с MSI-H/dMMR.
27. Все известные HER-2-положительные пациенты (ИГХ 3+ или ИГХ 2+, амплификация Фиша).
28. Белок в моче ≥ 2+, количественное определение белка в суточной моче ≥ 1,0 г.