Une étude pour évaluer le LB1410 en association avec le LB4330 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques (TRIGGERCD8)

Critère d'intégration:

1. Doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 dernières semaines.
3. Espérance de vie estimée ≥12 semaines.
4. Niveaux de base d'IL-6 inférieurs à 40 pg/mL.
5. Tumeurs solides avancées et métastatiques documentées histologiquement ou cytologiquement pour lesquelles le traitement standard ne peut pas être toléré, le traitement standard échoue ou aucun traitement standard n'est disponible à ce stade.
6. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 lors de la sélection.

7. Fonction hématologique adéquate avant l'inscription au protocole thérapeutique défini comme les critères suivants :

   1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes tel que le filgrastim dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude (≤ 14 jours) ;
   2. nombre de plaquettes ≥ 120 × 10^9/L, sans transfusion ni utilisation de médicaments comme le facteur de croissance plaquettaire humain recombinant dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude (≤ 14 jours), pour les patients atteints d'un CHC, nombre de plaquettes ≥ 100 × 10^9/ L ;
   3. hémoglobine ≥ 90 g/L, sans transfusion ni utilisation de médicaments comme l'érythropoïétine dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude (≤ 14 jours).
8. AST et ALT ≤ 3 × LSN (AST et ALT < 5 × LSN pour les sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire connu ou de métastases hépatiques) ; bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les sujets présentant une bilirubine sérique élevée en raison d'affections sous-jacentes documentées telles que le syndrome de Gilbert ou l'hyperbilirubinémie bénigne familiale non conjuguée) ; pour les patients atteints d'un cancer des voies biliaires, bilirubine totale ≤ 2 × LSN ; et albumine sérique ≥ 30 g/L.
9. Fonction rénale adéquate définie comme : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée par la formule Cockcroft-Gault).

10. Les exigences pour la fonction de coagulation sont les suivantes :

    1. temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN ;
    2. rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (INR ≤ 3 × LSN pour les sujets recevant un traitement anticoagulant par warfarine).

11. Tout traitement antitumoral antérieur (y compris endocrinien/chimiothérapie/thérapie ciblée/immunothérapie) avant le traitement doit être éliminé :

    1. au moins 4 semaines pour un traitement biologique (par exemple, anticorps) ;
    2. au moins 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) pour les médicaments à petites molécules, y compris le 5-FU ou ses dérivés ; au moins 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine ;
    3. au moins 2 semaines pour les plantes médicinales chinoises utilisées pour des indications d'activité antitumorale ;
    4. au moins 4 semaines pour tout médicament expérimental thérapeutique systémique ;
    5. au moins 2 semaines pour toute radiothérapie ;
    6. toute toxicité associée ou événement indésirable antérieur résolu au niveau de référence ou ≤ NCI CTCAE 5.0 grade 1 (à l'exclusion des toxicités sans risque pour la sécurité jugé par l'investigateur, comme l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 2, l'hypothyroïdie stable sous hormonothérapie substitutive, etc.).
12. Critères d'inclusion supplémentaires pour l'augmentation de la dose de phase Ib : tumeurs solides malignes avancées documentées histologiquement ou cytologiquement (de préférence adénocarcinome canalaire pancréatique, cholangiocarcinome, cancer de l'ovaire, cancer colorectal stable par microsatellites, tumeurs solides avancées préalablement traitées avec des inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1, telles que comme adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne, ou autres tumeurs solides déterminées par l'investigateur et le promoteur );

13. Cohorte d'expansion de dose de phase II (phase IIa et IIb) A critères d'inclusion supplémentaires :

    1. doit avoir reçu au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de traitement systémique ;
    2. CA199 < 1 000 UI/mL pendant la période de dépistage
    3. ne doit pas avoir reçu de traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI).

14. Critères d'inclusion supplémentaires de la cohorte B d'extension de dose de phase II (phase IIa et IIb) :

    1. doit avoir reçu au moins une mais pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique ;
    2. sans mutations C-Met, FGFR, IDH1 ou le génotype est inconnu ;
    3. CA199 < 1 000 UI/mL pendant la période de dépistage.

15. Critères d'inclusion supplémentaires de la cohorte C d'extension de dose de phase II (phase IIa et IIb) :

    1. doit avoir reçu au moins une mais pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique ;
    2. CA199 < 1 000 UI/mL pendant la période de dépistage ;
    3. ne doit avoir reçu aucun traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI);
    4. KRAS, NRAS et BRAF sont de type sauvage ;
    5. sans métastase hépatique.

16. Critères d'inclusion supplémentaires de la cohorte D d'extension de dose de phase II (phase IIa et IIb) :

    1. cancer épithélial récurrent de l'ovaire, cancer de la trompe de Fallope ou cancer péritonéal primitif ;
    2. doit avoir reçu au moins une mais pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique ;
    3. ne doit avoir reçu aucun traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI);
    4. PD-L1 positif ;
    5. avoir reçu un régime de traitement antérieur de chimiothérapie à base de platine ;
    6. les sujets présentant une mutation germinale BRCA (gBRCA mut) doivent être traités avec un inhibiteur de la polyADP ribose polymérase (PARPi), tel que l'Olaparib, le Rucaparib ou le Niraparib.

17. Critères d'inclusion supplémentaires de la cohorte E d'extension de dose de phase II (phase IIa et IIb) :

    1. comprend le cancer du poumon non à petites cellules, l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne, le carcinome épidermoïde de l'œsophage, le carcinome hépatocellulaire, le carcinome du rein, le carcinome épidermoïde du col de l'utérus et le carcinome de l'endomètre ;
    2. doit avoir reçu au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de traitement systémique, dont une seule ligne antérieure de traitement contenait un anti-PD-1/PD-L1 ;

    3. les sujets présentant une résistance primaire PD-1/PD-L1 doivent être connus positifs à PD-L1.

       Pour le CPNPC,

       1. le CPNPC non épidermoïde doit avoir des résultats de tests documentés de mutation EGFR, de fusion ALK et de fusions ROS1, et les gènes conducteurs ci-dessus doivent être de type sauvage ;
       2. CPNPC non épidermoïde, si des tests génétiques RET, MET, NTRK ont déjà été effectués, les résultats doivent être de type sauvage ;
       3. CPNPC épidermoïde, si des tests du gène de fusion EGFR, ALK et ROS1 ont déjà été effectués, les résultats doivent être de type sauvage.

       Pour ESCC,

       1. exclure des antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant le traitement initial ;
       2. après l'implantation d'un stent œsophagien ou trachéal est exclue.

       Pour le CHC

       1. Stade C et stade B de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) ;
       2. état de la fonction hépatique Child-Pugh (CP) classe A et classe B en bon état (≤7 points) ;
       3. exclure : a) le CHC fibrolamellaire connu, le CHC sarcomatiode, le cholangiocarcinome intrahépatique ou le carcinome hépatocellulaire mixte et le cholangiocarcinome et autres types histologiques ; b) un thrombus tumoral s'introduit dans les vaisseaux principaux et les branches des gros vaisseaux sanguins tels que la veine porte, la veine mésentérique supérieure ou la veine cave inférieure, et provoque des complications telles que l'hypertension portale et la jaunisse, ou présente des risques cliniques associés jugés par les chercheurs comme inappropriés pour participation à cette étude; c) traitement local à régional du foie (c'est-à-dire chimioembolisation transartérielle, embolisation transcathéter, perfusion artérielle hépatique, radiothérapie, radioembolisation ou ablation) dans les 4 semaines précédant le traitement initial.

       Pour le carcinome rénal à cellules claires RCC avec ou sans composants sarcomatoïdes.

       Pour CE

       1. l'histopathologie a confirmé un carcinome épithélial de l'endomètre de stade III/IV, notamment un carcinome endométrioïde, un carcinome non endométrioïde et un carcinosarcome ;
       2. cancer de l'endomètre non connu ER, PR positif.

       Remarque : le traitement néoadjuvant ± adjuvant est considéré comme une ligne de traitement ; traitement d’entretien dans le cadre de l’ancien traitement de première intention.

       PD-L1 positif est défini comme PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% ou CPS≥1.

18. Femmes non enceintes et volonté des participantes d'éviter une grossesse ou des participants masculins disposés à éviter d'avoir des enfants grâce à des méthodes de contraception très efficaces après avoir signé un consentement éclairé, pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant le dernier médicament.
19. Comprenez parfaitement le consentement éclairé et signez volontairement.
20. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures d'étude.

critère d'exclusion:

1. Grossesse, allaitement ou allaitement.
2. Tout événement indésirable d'origine immunologique (EIIR) antérieur ≥ Grade 3 lors d'un traitement par immunothérapie ou tout grade irAE conduisant à l'arrêt d'une immunothérapie antérieure ; ou myélosuppression de grade 4 au cours d'un traitement antitumoral antérieur.
3. Antécédents connus d'allergies ou de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou immunoglobulines intraveineuses tels que les anticorps anti-PD1/anti-PD-L1, TIM-3, l'interleukine-10 ou l'un de ses excipients.
4. Maladie auto-immune active ou antécédents symptomatiques de maladie auto-immune (y compris la maladie cœliaque) nécessitant des doses pharmacologiques de corticostéroïdes systémiques et/ou immunosuppresseurs. Les exceptions incluent le vitiligo, le soulagement de l'asthme/maladie atopique, le diabète de type 1 ou l'hypothyroïdie traitable avec une thérapie alternative et atteignant une stabilité clinique lors du dépistage, ou toute autre maladie auto-immune après discussion avec l'investigateur principal et le sponsor.
5. Nécessité de corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'un autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose prévue de l'intervention à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénaliens (≤ 15 mg de prednisone une fois par jour) sont autorisés dans la maladie auto-immune non active. Les corticostéroïdes ophtalmiques, nasaux, inhalés et intra-articulaires sont autorisés ; L'utilisation à court terme de glucocorticoïdes pour un traitement prophylactique (par exemple, prévention de l'allergie aux produits de contraste) est autorisée.

6. L’un des traitements préalables suivants :

   1. intervention chirurgicale majeure (par exemple, laparotomie, thoracotomie, résection d'organe, etc.), traumatisme grave, etc. (le remplacement des compte-gouttes intraveineux est acceptable) dans les 4 semaines précédant la première dose, ou non récupéré d'une intervention chirurgicale antérieure ; intervention chirurgicale dans les 14 jours précédant la première dose pour améliorer les complications tumorales ou réduire le risque de tumeur (par exemple, sujets atteints d'un cancer du col de l'utérus subissant une néphrostomie ou la pose d'un stent urétral) ; intervention chirurgicale importante prévue dans les 30 jours suivant la première dose (à l'exception des chirurgies locales telles que la mise en place de ports systémiques, la biopsie à l'aiguille et la biopsie de la prostate, à condition que la chirurgie soit terminée au moins 24 heures avant la première dose de l'intervention à l'étude) ;
   2. réception d'un vaccin vivant ou d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude ;
   3. utilisation de médicaments modulateurs dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, le peptide de thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc. ;
   4. antécédents de greffe d'organe allogénique, de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe de moelle osseuse.
7. Utilisation antérieure de médicaments ayant le même mécanisme d'action que le médicament à l'étude (par exemple, un anticorps anti-PD1 en association avec un anticorps anti-TIM3, un anticorps bispécifique PD1/TIM3 ou un médicament contenant de l'IL-10).
8. Infection active incluant syphilis, hépatite B (AgHBs positif et ADN du VHB > 200 UI/mL ou 1 000 cps/mL ou ADN du VHB au-dessus de la limite inférieure de détection si la limite inférieure du centre d'étude est supérieure à 200 UI/mL), hépatite C (Patients avec anticorps anti-VHC positifs mais ARN-VHC < limite inférieure du centre d'étude ont été admis).
9. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années.
10. Sujets présentant des métastases méningées, une compression de la moelle épinière ou des métastases cérébrales symptomatiques instables ou nécessitant des stéroïdes et/ou des médicaments antiépileptiques dans les 4 semaines précédant l'inscription.
11. Infection grave nécessitant une antibiothérapie systémique dans les 14 jours précédant la première dose, ou infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Diabète non contrôlé ou mal contrôlé (hémoglobine glyquée ≥ 7,5 au moment du dépistage), asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique ou autres maladies qui présentent un risque pour les participants à l'étude.
13. Toute syncope ou convulsion dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
14. Lésions d'hémorragie gastrique connues ou patients considérés comme présentant un risque élevé d'hémorragie gastrique par l'investigateur.
15. Présence connue de maladies telles que le syndrome symptomatique du côlon irritable (tel que nausées chroniques, vomissements récurrents persistants ou diarrhée) et des saignements gastriques ou une occlusion intestinale.

16. Antécédents connus de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, notamment :

    1. maladies cardiovasculaires incontrôlées dans les 3 mois précédant l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA > II), hypertension non contrôlée (pression artérielle au repos ≥ 160/100 mmHg), arythmie incontrôlée ;
    2. infarctus du myocarde, angine instable, myocardite virale, péricardite, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cardiaque aiguë incontrôlée au cours des 6 derniers mois ;
    3. Électrocardiogramme : QTcF féminin > 470 millisecondes (ms), QTcF masculin > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) ou syndrome congénital du QT long ;
    4. Évaluation échocardiographique : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % mesurée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie.
17. Preuve connue de maladie pulmonaire interstitielle, symptomatique ou pouvant interférer avec des résultats suspects ou la gestion de la toxicité pulmonaire liée au médicament.
18. Tuberculose active (TB).
19. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif.
20. Maladies impliquant le système nerveux central (sauf chez les patients présentant des métastases cérébrales antérieures traitées au moins 4 semaines avant la première dose, cliniquement stables et ne nécessitant pas de corticothérapie à long terme) ou antécédents de troubles nerveux centraux NCI CTCAE 5.0 Grade 3 ou supérieur liés au médicament. toxicité du système.
21. Des événements thrombotiques veineux/artériels sont survenus dans les 6 mois, notamment des accidents vasculaires cérébraux (tels que des accidents ischémiques transitoires, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral tel qu'un infarctus lacunaire), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire.
22. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite (récidive cliniquement significative nécessitant une intervention supplémentaire toutes les 2 semaines ou plus fréquemment).
23. Antécédents de troubles psychiatriques graves, de toxicomanie, d'alcoolisme ou de toxicomanie.
24. Avoir présenté des réactions ≥ grade 3 liées à la perfusion aux protéines thérapeutiques.
25. Toute autre maladie (y compris des problèmes médicaux ou psychiatriques graves) ou des anomalies significatives de laboratoire clinique jugées par l'investigateur comme pouvant affecter la sécurité du sujet, l'intégrité de l'étude ou la volonté du sujet de participer à l'étude.
26. Tous les patients MSI-H/dMMR connus.
27. Tous les patients HER-2 positifs connus (IHC 3+ ou IHC 2+, amplification de Fish).
28. Protéines urinaires ≥ 2+ et quantification des protéines urinaires sur 24 heures ≥ 1,0 g.