Um estudo para avaliar LB1410 em combinação com LB4330 em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos (TRIGGERCD8)

Critério de inclusão:

1. Deve ter ≥ 18 anos de idade ao assinar o consentimento informado.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sem deterioração nas últimas 2 semanas.
3. Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas.
4. Níveis basais de IL-6 abaixo de 40 pg/mL.
5. Tumores sólidos avançados e metastáticos documentados histologicamente ou citologicamente para os quais não podem tolerar o tratamento padrão, o tratamento padrão falha ou nenhum tratamento padrão está disponível nesta fase.
6. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 na triagem.

7. Função hematológica adequada antes do registro para terapia de protocolo definida como os seguintes critérios:

   1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, sem o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos, como filgrastim, nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo (≤ 14 dias);
   2. contagem de plaquetas ≥ 120 × 10^9/L, sem transfusão ou uso de medicamentos como fator de crescimento plaquetário humano recombinante nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo (≤ 14 dias), para pacientes com CHC, contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/ EU;
   3. hemoglobina ≥ 90 g/L, sem transfusão ou uso de medicamentos como eritropoetina nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo (≤ 14 dias).
8. Tanto AST quanto ALT ≤ 3 × LSN (ambos AST e ALT < 5 × LSN para indivíduos com carcinoma hepatocelular conhecido ou metástases hepáticas); bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto para indivíduos com bilirrubina sérica elevada devido a condições subjacentes documentadas, como síndrome de Gilbert ou hiperbilirrubinemia familiar benigna não conjugada); para pacientes com câncer de ducto biliar, bilirrubina total ≤ 2 × LSN; e albumina sérica ≥ 30 g/L.
9. Função renal adequada definida como: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault).

10. Os requisitos para a função de coagulação são os seguintes:

    1. tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;
    2. razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (INR ≤ 3 × LSN para indivíduos recebendo terapia anticoagulante com varfarina).

11. Quaisquer terapias antitumorais anteriores (incluindo endócrinas/quimioterapia/terapia direcionada/imunoterapia) antes do tratamento devem ser eliminadas:

    1. pelo menos 4 semanas para terapia biológica (por exemplo, anticorpos);
    2. pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for maior) para medicamentos de moléculas pequenas, incluindo 5-FU ou seus derivados; pelo menos 6 semanas para nitrosoureias e mitomicina;
    3. pelo menos 2 semanas para medicamentos fitoterápicos chineses usados ​​para indicações de atividade antitumoral;
    4. pelo menos 4 semanas para quaisquer medicamentos terapêuticos sistêmicos em investigação;
    5. pelo menos 2 semanas para qualquer radioterapia;
    6. quaisquer toxicidades relacionadas ou eventos adversos anteriores resolvidos até o valor inicial ou ≤ NCI CTCAE 5.0 grau 1 (excluindo toxicidades sem risco de segurança julgado pelo investigador, como alopecia, neuropatia periférica de grau 2, hipotireoidismo estável sob terapia de reposição hormonal, etc.).
12. Critérios de inclusão adicionais para escalonamento de dose de Fase Ib: tumores sólidos malignos avançados documentados histologicamente ou citologicamente (de preferência adenocarcinoma ductal pancreático, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal estável com microssatélites, tumores sólidos avançados previamente tratados com inibidores anti-PD-1/PD-L1, tais como adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica ou outros tumores sólidos determinados pelo investigador e patrocinador);

13. Coorte de expansão de dose de Fase II (fase IIa e IIb). Critérios de inclusão adicionais:

    1. deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de terapia sistêmica;
    2. CA199 < 1000 UI/mL durante o período de triagem
    3. não deve ter recebido qualquer terapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI).

14. Critérios de inclusão adicionais da coorte B de expansão de dose da Fase II (fase IIa e IIb):

    1. deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que três linhas anteriores de terapia sistêmica;
    2. sem mutações C-Met, FGFR, IDH1 ou o genótipo é desconhecido;
    3. CA199 < 1000 UI/mL durante o período de triagem.

15. Fase II (fase IIa e IIb) coorte de expansão de dose C critérios de inclusão adicionais:

    1. deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que três linhas anteriores de terapia sistêmica;
    2. CA199 < 1000 UI/mL durante o período de triagem;
    3. não deve ter recebido qualquer terapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI);
    4. KRAS, NRAS e BRAF são do tipo selvagem;
    5. sem metástase hepática.

16. Fase II (fase IIa e IIb) coorte D de expansão de dose critérios de inclusão adicionais:

    1. câncer epitelial de ovário recorrente, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário;
    2. deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que três linhas anteriores de terapia sistêmica;
    3. não deve ter recebido qualquer terapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI);
    4. PD-L1 positivo;
    5. receberam um regime de tratamento anterior de quimioterapia à base de platina;
    6. indivíduos com mutação germinativa BRCA (gBRCA mut) devem ser tratados com um inibidor poliADP ribose polimerase (PARPi), como Olaparib, Rucaparib ou Niraparib.

17. Fase II (fase IIa e IIb) coorte E de expansão de dose critérios de inclusão adicionais:

    1. inclui câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma de junção gástrica ou gastroesofágica, carcinoma de células escamosas de esôfago, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carcinoma de células escamosas cervicais e carcinoma endometrial;
    2. deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de terapia sistêmica, das quais apenas uma linha anterior de terapia continha um anti-PD-1/PD-L1;

    3. indivíduos com resistência primária PD-1/PD-L1 devem ser conhecidos como positivos para PD-L1.

       Para CPNPC,

       1. NSCLC não escamoso deve ter resultados de testes documentados de mutação EGFR, fusão ALK e fusões ROS1, e os genes condutores acima devem ser do tipo selvagem;
       2. NSCLC não escamoso, se o teste do gene RET, MET, NTRK tiver sido realizado anteriormente, os resultados devem ser do tipo selvagem;
       3. NSCLC escamoso, se o teste do gene de fusão EGFR, ALK e gene de fusão ROS1 tiver sido realizado anteriormente, os resultados deverão ser do tipo selvagem.

       Para ESCC,

       1. excluir história de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores à medicação inicial;
       2. após a implantação de stent esofágico ou traqueal ser excluída.

       Para CHC

       1. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio C e estágio B;
       2. estado da função hepática Child-Pugh (CP) classe A e classe B em bom estado (≤7 pontos);
       3. excluir: a) CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide, colangiocarcinoma intra-hepático ou carcinoma hepatocelular misto e colangiocarcinoma e outros tipos histológicos; b) o trombo tumoral invade os principais e ramos de grandes vasos sanguíneos, como veia porta, veia mesentérica superior ou veia cava inferior, e causa complicações como hipertensão portal e icterícia, ou tem riscos clínicos relacionados considerados pelos pesquisadores como inadequados para participação neste estudo; c) tratamento local a regional para o fígado (ou seja, quimioembolização transarterial, embolização transcateter, infusão arterial hepática, radioterapia, radioembolização ou ablação) nas 4 semanas anteriores à medicação inicial.

       Para CCR Carcinoma de células renais de células claras com ou sem componentes sarcomatoides.

       Para CE

       1. histopatologia confirmou carcinoma endometrial epitelial em estágio III/IV, incluindo carcinoma endometrioide, carcinoma não endometrioide e carcinossarcoma;
       2. ER desconhecido, câncer endometrial PR positivo.

       Nota: a terapia neoadjuvante ± adjuvante é considerada uma linha de tratamento; tratamento de manutenção como parte do antigo tratamento de primeira linha.

       PD-L1 positivo é definido como PDL1 TPS≥1%, IPS≥1% ou CPS≥1.

18. Mulheres não grávidas e disposição das participantes do sexo feminino em evitar a gravidez ou participantes do sexo masculino dispostos a evitar ter filhos por meio de métodos contraceptivos altamente eficazes após assinatura do consentimento informado, durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última medicação.
19. Compreenda totalmente o consentimento informado e assine voluntariamente.
20. Disposição e capacidade de cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

critério de exclusão:

1. Gravidez, lactação ou amamentação.
2. Quaisquer eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) anteriores ≥ Grau 3 durante o recebimento de imunoterapia ou qualquer irAE de grau que leve à descontinuação da imunoterapia anterior; ou mielossupressão de grau 4 durante terapia antitumoral anterior.
3. História conhecida de alergia ou reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais ou imunoglobulinas intravenosas, como anticorpos anti-PD1/anti-PD-L1, TIM-3, interleucina-10 ou qualquer um de seus excipientes.
4. Doença autoimune ativa ou história sintomática de doença autoimune (incluindo doença celíaca) necessitando de doses farmacológicas de corticosteroides sistêmicos e/ou imunossupressores. As exceções incluem vitiligo, asma/doença atópica aliviada, diabetes tipo 1 ou hipotireoidismo tratável com terapia alternativa e obtenção de estabilidade clínica durante a triagem, ou qualquer outra doença autoimune após discussão com o investigador principal e patrocinador.
5. Necessidade de corticosteroides sistêmicos (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose planejada da intervenção do estudo. Corticosteróides inalatórios ou tópicos e esteróides de reposição adrenal (≤ 15 mg de prednisona equivalente uma vez ao dia) são permitidos na doença autoimune não ativa. Corticosteróides oftálmicos, nasais, inalados e intra-articulares são permitidos; o uso de glicocorticóides por curto prazo para tratamento profilático (por exemplo, prevenção de alergia a meios de contraste) é permitido.

6. Qualquer um dos seguintes tratamentos anteriores:

   1. procedimento cirúrgico importante (por exemplo, laparotomia, toracotomia, ressecção de órgãos, etc.), trauma grave, etc. (a substituição de conta-gotas intravenosos é aceitável) dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou não recuperado de cirurgia anterior; cirurgia nos 14 dias anteriores à primeira dose para melhorar as complicações tumorais ou reduzir o risco tumoral (por exemplo, indivíduos com câncer cervical submetidos a nefrostomia ou colocação de stent uretral); cirurgia significativa planejada dentro de 30 dias após a primeira dose (exceto para cirurgias locais, como colocação de portas sistêmicas, biópsia por agulha grossa e biópsia de próstata, desde que a cirurgia seja concluída pelo menos 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo);
   2. recebimento de vacina viva ou vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo;
   3. uso de medicamentos moduladores nos 14 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo, incluindo, mas não limitado a, peptídeo timosina, interleucina-2, interferon, etc.;
   4. história de transplante alogênico de órgão, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de medula óssea.
7. Uso prévio de medicamentos com o mesmo mecanismo de ação do medicamento em estudo (por exemplo, anticorpo anti-PD1 em combinação com anticorpo anti-TIM3, anticorpo biespecífico PD1/TIM3 ou medicamento contendo IL-10).
8. Infecção ativa, incluindo sífilis, hepatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA > 200 UI/mL ou 1000 cps/mL ou HBV DNA acima do limite inferior de detecção se o limite inferior do centro de estudo estiver acima de 200 UI/mL), hepatite C (Pacientes com anticorpos anti-HCV positivos, mas RNA-HCV < limite inferior do centro de estudo foram admitidos).
9. História de outros tumores malignos nos últimos 3 anos.
10. Indivíduos com metástase meníngea, compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais sintomáticas instáveis ​​ou que necessitam de esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos nas 4 semanas anteriores à inscrição.
11. Infecção grave que requer antibioticoterapia sistêmica nos 14 dias anteriores à primeira dose, ou infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
12. Diabetes não controlado ou mal controlado (hemoglobina glicada ≥ 7,5 na triagem), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças que representem risco para os participantes do estudo.
13. Qualquer síncope ou convulsão nos 28 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
14. Lesões de sangramento gástrico conhecidas ou pacientes considerados de alto risco de sangramento gástrico pelo investigador.
15. Presença conhecida de doenças como síndrome do intestino irritável sintomática (como náuseas crônicas, vômitos recorrentes persistentes ou diarreia) e sangramento gástrico ou obstrução intestinal.

16. História conhecida de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

    1. doenças cardiovasculares não controladas nos 3 meses anteriores ao estudo, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva que necessitou de tratamento (NYHA > II), hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso ≥ 160/100 mmHg), arritmia não controlada;
    2. infarto do miocárdio, angina instável, miocardite viral, pericardite, acidente vascular cerebral ou outra doença cardíaca aguda não controlada nos últimos 6 meses;
    3. Eletrocardiograma: QTcF feminino > 470 milissegundos (ms), QTcF masculino > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3) ou síndrome congênita do QT longo;
    4. Avaliação ecocardiográfica: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50% medida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia.
17. Evidência conhecida de doença pulmonar intersticial, sintomática ou que pode interferir em achados suspeitos ou no manejo da toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento.
18. Tuberculose ativa (TB).
19. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
20. Doenças que envolvem o sistema nervoso central (exceto para pacientes com metástases cerebrais prévias tratadas pelo menos 4 semanas antes da primeira dose, clinicamente estáveis ​​e que não necessitam de corticoterapia de longo prazo) ou história de NCI CTCAE 5.0 Grau 3 ou superior relacionado ao sistema nervoso central toxicidade do sistema.
21. Eventos trombóticos venosos/arteriais ocorreram dentro de 6 meses, incluindo acidentes cerebrovasculares (como ataques isquêmicos transitórios, hemorragia cerebral, infarto cerebral, como infartos lacunares), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
22. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite (recorrência clinicamente significativa que requer intervenção adicional a cada 2 semanas ou mais frequentemente).
23. História de transtornos psiquiátricos graves, abuso de substâncias, alcoolismo ou abuso de drogas.
24. Tiveram reações relacionadas à infusão ≥ grau 3 à terapêutica proteica.
25. Qualquer outra doença (incluindo condições médicas ou psiquiátricas graves) ou anormalidades laboratoriais clínicas significativas julgadas pelo investigador como potencialmente afetando a segurança do sujeito, a integridade do estudo ou a vontade do sujeito no estudo.
26. Todos os pacientes conhecidos com MSI-H/dMMR.
27. Todos os pacientes conhecidos como positivos para HER-2 (IHC 3+ ou IHC 2+, amplificação de Fish).
28. Proteína urinária ≥ 2+ e quantificação de proteína urinária de 24 horas ≥ 1,0g.