En studie for å evaluere LB1410 i kombinasjon med LB4330 hos pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster (TRIGGERCD8)

Inklusjonskriterier:

1. Må være ≥ 18 år når du signerer informert samtykke.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring de siste 2 ukene.
3. Estimert forventet levealder på ≥12 uker.
4. Baseline IL-6-nivåer under 40 pg/ml.
5. Histologisk eller cytologisk dokumenterte avanserte og metastatiske solide svulster som ikke tåler standardbehandling, standardbehandling mislykkes eller ingen standardbehandling er tilgjengelig på dette stadiet.
6. Må ha minst én målbar lesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 ved screening.

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon før registrering for protokollbehandling definert som følgende kriterier:

   1. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor som filgrastim i de 2 ukene før studiebehandlingen (≤ 14 dager);
   2. blodplatetall ≥ 120 × 10^9/L, uten transfusjon eller bruk av legemidler som rekombinant human blodplatevekstfaktor i de 2 ukene før studiebehandlingen (≤ 14 dager), for HCC-pasienter, blodplateantall ≥ 100 × 10^9/ L;
   3. hemoglobin ≥ 90 g/L, uten transfusjon eller bruk av legemidler som erytropoietin i de 2 ukene før studiebehandlingen (≤ 14 dager).
8. Både ASAT og ALAT ≤ 3 × ULN (både ASAT og ALAT < 5 × ULN for personer med kjent hepatocellulært karsinom eller levermetastaser); total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntatt for personer med forhøyet serumbilirubin på grunn av dokumenterte underliggende tilstander som Gilberts syndrom eller familiær benign ukonjugert hyperbilirubinemi); for pasienter med gallekanalkreft, total bilirubin ≤ 2 × ULN; og serumalbumin ≥ 30 g/l.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, og kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen).

10. Kravene til koagulasjonsfunksjonen er som følger:

    1. aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
    2. internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (INR ≤ 3 × ULN for forsøkspersoner som får warfarin antikoagulantbehandling).

11. Eventuelle tidligere antitumorbehandlinger (inkludert endokrin/kjemoterapi/målrettet terapi/immunterapi) før behandling bør vaskes ut:

    1. minst 4 uker for biologisk terapi (f.eks. antistoffer);
    2. minst 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) for småmolekylære legemidler, inkludert 5-FU eller dets derivater; minst 6 uker for nitrosoureas og mitomycin;
    3. minst 2 uker for kinesisk urtemedisin brukt for indikasjoner på antitumoraktivitet;
    4. minst 4 uker for alle systemiske terapeutiske undersøkelsesmedisiner;
    5. minst 2 uker for strålebehandling;
    6. eventuelle relaterte toksisiteter eller tidligere uønskede hendelser løst til baseline eller ≤ NCI CTCAE 5.0 grad 1 (unntatt toksisiteter uten sikkerhetsrisiko vurdert av utrederen, slik som alopecia, grad 2 perifer nevropati, stabil hypotyreose under hormonsubstitusjonsterapi, etc.).
12. Fase Ib doseeskalering ytterligere inklusjonskriterier: histologisk eller cytologisk dokumenterte avanserte maligne solide svulster (fortrinnsvis pankreas duktalt adenokarsinom, kolangiokarsinom, eggstokkreft, mikrosatellittstabil kolorektal kreft, avanserte solide svulster tidligere behandlet med anti-PD-1/PD-L1-hemmere, slike som gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom, eller andre solide svulster bestemt av etterforsker og sponsor);

13. Fase II (fase IIa og IIb) doseutvidelseskohort A ytterligere inklusjonskriterier:

    1. må ha mottatt minst én men ikke mer enn to tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden
    3. må ikke ha mottatt behandling med immunsjekkpunkthemmere (ICI).

14. Fase II (fase IIa og IIb) doseutvidelse kohort B tilleggskriterier:

    1. må ha mottatt minst én men ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. uten C-Met, FGFR, IDH1 mutasjoner eller genotypen er ukjent;
    3. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden.

15. Fase II (fase IIa og IIb) doseutvidelse kohort C ytterligere inklusjonskriterier:

    1. må ha mottatt minst én men ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    2. CA199 < 1000 IE/ml under screeningsperioden;
    3. må ikke ha mottatt behandling med immunkontrollpunkthemmere (ICI);
    4. KRAS, NRAS og BRAF er villtype;
    5. uten levermetastaser.

16. Fase II (fase IIa og IIb) doseutvidelseskohort D tilleggskriterier:

    1. tilbakevendende epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller primær peritonealkreft;
    2. må ha mottatt minst én men ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi;
    3. må ikke ha mottatt behandling med immunkontrollpunkthemmere (ICI);
    4. PD-L1 positiv;
    5. har mottatt ett tidligere behandlingsregime av platinabasert kjemoterapi;
    6. personer med BRCA-kimlinjemutasjon (gBRCA mut) bør behandles med en polyADP-ribosepolymerasehemmer (PARPi), slik som Olaparib, Rucaparib eller Niraparib.

17. Fase II (fase IIa og IIb) doseutvidelse kohort E tilleggskriterier:

    1. inkluderer ikke-småcellet lungekreft, gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom, esophageal plateepitelkarsinom, hepatocellulært karsinom, nyrekarsinom, cervical plateepitelkarsinom og endometriekarsinom;
    2. må ha mottatt minst én men ikke mer enn to tidligere linjer med systemisk terapi, hvorav kun én tidligere terapilinje inneholdt en anti-PD-1/PD-L1;

    3. forsøkspersoner med primærresistens PD-1/PD-L1 må være kjent som PD-L1-positive.

       For NSCLC,

       1. ikke-plateepitel NSCLC må ha dokumenterte testresultater av EGFR-mutasjon, ALK-fusjon og ROS1-fusjoner, og drivergenene ovenfor må være villtype;
       2. ikke-plateepitel NSCLC, hvis RET, MET, NTRK gentesting er utført tidligere, må resultatene være villtype;
       3. squamous NSCLC, hvis EGFR, ALK fusjonsgen og ROS1 fusjonsgentesting er utført tidligere, må resultatene være villtype.

       For ESCC,

       1. utelukke en historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før førstegangsmedisinering;
       2. etter esophageal eller trakeal stentimplantasjon er utelukket.

       For HCC

       1. Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadium C og stadium B;
       2. leverfunksjonsstatus Child-Pugh (CP) klasse A og klasse B i god status (≤7 poeng);
       3. ekskluder: a) kjent fibrolamellær HCC, sarcomatiod HCC, intrahepatisk kolangiokarsinom eller blandet hepatocellulært karsinom og kolangiokarsinom og andre histologiske typer; b) tumortrombe trenger inn i hoved og grener av store blodårer som portvene, mesenterisk vene superior eller vena cava inferior, og forårsaker komplikasjoner som portalhypertensjon og gulsott, eller har relaterte kliniske risikoer som av forskerne vurderes å være uegnet for deltakelse i denne studien; c) lokal til regional behandling for leveren (dvs. transarteriell kjemoembolisering, transkateterembolisering, leverarteriell infusjon, strålebehandling, radioembolisering eller ablasjon) innen 4 uker før førstegangsmedisinering.

       For RCC Klarcellet nyrecellekarsinom med eller uten sarkomatoide komponenter.

       For EC

       1. histopatologi bekreftet stadium III/IV epitelialt endometrial karsinom inkludert endometrioid karsinom, ikke-endometrioid karsinom og karsinosarkom;
       2. ikke-kjent ER, PR positiv endometriekreft.

       Merk: neoadjuvant ± adjuvant terapi anses som en av behandlingslinjene; vedlikeholdsbehandling som en del av tidligere førstelinjebehandling.

       PD-L1 positiv er definert som PDL1 TPS≥1 %, IPS≥1 % eller CPS≥1.

18. Ikke-gravide kvinner og kvinnelige deltakeres vilje til å unngå graviditet eller mannlige deltakere som er villige til å unngå å bli far til barn gjennom svært effektive prevensjonsmetoder etter å ha signert informert samtykke, i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter siste medisinering.
19. Forstå det informerte samtykket fullt ut og signer frivillig.
20. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

eksklusjonskriterier:

1. Graviditet, amming eller amming.
2. Eventuelle tidligere ≥ Grad 3 immunrelaterte bivirkninger (irAEs) mens du mottar immunterapi eller enhver grad irAE som fører til seponering i tidligere immunterapi; eller grad 4 myelosuppresjon under tidligere antitumorbehandling.
3. Kjent historie med allergi eller alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer eller intravenøse immunglobuliner som anti-PD1/anti-PD-L1 antistoffer, TIM-3, interleukin-10 eller noen av dets hjelpestoffer.
4. Aktiv autoimmun sykdom eller symptomatisk historie med autoimmun sykdom (inkludert cøliaki) som krever farmakologiske doser av systemiske kortikosteroider og/eller immunsuppressive. Unntak inkluderer vitiligo, lettet astma/atopisk sykdom, type 1 diabetes eller hypotyreose som kan behandles med alternativ terapi og oppnå klinisk stabilitet under screening, eller annen autoimmun sykdom etter diskusjon med hovedetterforsker og sponsor.
5. Krav til systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv behandling innen 14 dager før den planlagte første dosen med studieintervensjon. Inhalasjons- eller topikale kortikosteroider og binyrerstatningssteroider (≤ 15 mg prednison en gang daglig ekvivalent) er tillatt ved den ikke-aktive autoimmune sykdommen. Oftalmiske, nasale, inhalerte og intraartikulære kortikosteroider er tillatt; kortvarig bruk av glukokortikoider for profylaktisk behandling (f.eks. forebygging av kontrastmiddelallergi) er tillatt.

6. Enhver av følgende tidligere behandlinger:

   1. større kirurgisk prosedyre (f.eks. laparotomi, torakotomi, organreseksjon, etc.), alvorlig traume, etc. (Erstatning av intravenøse dryppdropper er akseptabelt) innen 4 uker før første dose, eller ikke gjenopprettet etter tidligere operasjon; kirurgi innen 14 dager før den første dosen for å forbedre tumorkomplikasjoner eller redusere tumorrisiko (f.eks. livmorhalskreftindivider som gjennomgår nefrostomi eller urethral stentplassering); betydelig operasjon planlagt innen 30 dager etter den første dosen (bortsett fra lokale operasjoner som plassering av systemiske porter, kjernenålbiopsi og prostatabiopsi, forutsatt at operasjonen er fullført minst 24 timer før den første dosen av studieintervensjon);
   2. mottak av levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studieintervensjon;
   3. bruk av modulerende legemidler innen 14 dager før første dose av studieintervensjon, inkludert, men ikke begrenset til, thymosinpeptid, interleukin-2, interferon, etc.;
   4. historie med allogen organtransplantasjon, allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller benmargstransplantasjon.
7. Tidligere bruk av legemidler med samme virkningsmekanisme som studiemedikamentet (f.eks. anti-PD1-antistoff i kombinasjon med anti-TIM3-antistoff, PD1/TIM3-bispesifikt antistoff eller IL-10-holdig legemiddel).
8. Aktiv infeksjon inkludert syfilis, hepatitt B (HBsAg-positiv og HBV-DNA > 200 IE/mL eller 1000 cps/mL eller HBV-DNA over nedre deteksjonsgrense hvis nedre grense for studiesenteret er over 200 IE/ml), hepatitt C (Pasienter med HCV-antistoffpositive men HCV-RNA < nedre grense for studiesenteret ble innlagt).
9. Anamnese med andre ondartede svulster i løpet av de siste 3 årene.
10. Personer med meningeal metastaser, ryggmargskompresjon eller symptomatisk ustabile hjernemetastaser eller som trenger steroider og/eller antiepileptika innen 4 uker før innmelding.
11. Alvorlig infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling innen 14 dager før første dose, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.
12. Ukontrollert eller dårlig kontrollert diabetes (glykert hemoglobin ≥ 7,5 ved screening), astma, kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre sykdommer som utgjør en risiko for studiedeltakerne.
13. Enhver synkope eller anfall innen 28 dager før første dose av studieintervensjonen.
14. Kjente mageblødningsskader eller pasienter som av etterforskeren anses å ha høy risiko for mageblødning.
15. Kjent tilstedeværelse av sykdommer som symptomatisk irritabel tarm-syndrom (som kronisk kvalme, vedvarende tilbakevendende oppkast eller diaré) og mageblødning eller tarmobstruksjon.

16. Kjent historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

    1. ukontrollerte kardiovaskulære sykdommer innen 3 måneder før studien, inkludert men ikke begrenset til kongestiv hjertesvikt som kreves behandling (NYHA > II), ukontrollert hypertensjon (hvilende blodtrykk ≥ 160/100 mmHg), ukontrollert arytmi;
    2. hjerteinfarkt, ustabil angina, viral myokarditt, perikarditt, cerebrovaskulær ulykke eller annen akutt ukontrollert hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene;
    3. Elektrokardiogram: QTcF for kvinner > 470 millisekunder (ms), QTcF for menn > 450 ms (QTcF = QT/RR1/3), eller medfødt lang QT-syndrom;
    4. Ekkokardiografisk vurdering: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 % målt ved multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiografi.
17. Kjente bevis på interstitiell lungesykdom, symptomatisk eller kan forstyrre mistenkelige funn eller behandling av legemiddelrelatert lungetoksisitet.
18. Aktiv tuberkulose (TB).
19. Positivt humant immunsviktvirus (HIV).
20. Sykdommer som involverer sentralnervesystemet (bortsett fra pasienter med tidligere hjernemetastaser behandlet minst 4 uker før første dose, klinisk stabile og som ikke krever langvarig kortikosteroidbehandling) eller historie med NCI CTCAE 5.0 Grad 3 eller høyere medikamentrelatert sentralnerve. systemtoksisitet.
21. Venøse/arterielle trombotiske hendelser oppstod innen 6 måneder, inkludert cerebrovaskulære ulykker (som forbigående iskemiske angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt som lakunære infarkter), dyp venetrombose og lungeemboli.
22. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites (klinisk signifikant tilbakefall som krever ytterligere intervensjon hver 2. uke eller oftere).
23. Historie med alvorlige psykiatriske lidelser, rusmisbruk, alkoholisme eller narkotikamisbruk.
24. Har opplevd ≥ grad 3 infusjonsrelaterte reaksjoner på proteinterapi.
25. Enhver annen sykdom (inkludert alvorlige medisinske eller psykiatriske tilstander) eller signifikante kliniske laboratorieavvik som av etterforskeren vurderes å potensielt påvirke forsøkspersonens sikkerhet, studieintegritet eller forsøkspersonens vilje i studien.
26. Alle kjente MSI-H/dMMR-pasienter.
27. Alle kjente HER-2 positive (IHC 3+ eller IHC 2+, Fish amplification) pasienter.
28. Urinprotein ≥ 2+, og 24-timers urinproteinkvantifisering ≥ 1,0 g.