GATE1：未治療のマントル細胞リンパ腫患者を対象としたピルトブルチニブ、リツキシマブ、ベネトクラクス併用療法の多施設共同第II相試験

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. t(11;14)(q13;q32)転座および/またはサイクリンD1過剰発現を伴うMCLの病理診断が確認されている(免疫組織化学染色陽性など)。
3. MCL 細胞は CD20 陽性です (例、免疫組織化学またはフローサイトメトリーで染色が陽性)。

4. MCLを対象とした全身治療（化学療法、免疫療法、標的療法、細胞療法など）や放射線療法は受けていない。

   注: 急性 MCL 関連症状または差し迫った重度の臓器機能障害に対して投与されるコルチコステロイドの短期コース (例: 1 週間以下の静脈内投与または 2 週間以下の経口投与) は許可されますが、登録前に 3 日間の休薬期間が必要です。

5. 治療すべき臨床適応がある（例：B症状、症候性または進行性のリンパ節腫脹、肝脾腫、MCLによる血球減少症など）。
6. ECOG パフォーマンス ステータス (PS) 0 ～ 2 (付録 I)。

7. 評価可能な疾患、つまり以下のいずれか:

   • 1.5cmを超える少なくとも1つの二分節を伴う測定可能なリンパ節または節外病変
   • 脾臓がMCLに罹患している場合、脾臓のサイズが15cmを超える（画像検査または生検に基づく）
   • 末梢血がMCLに関与している場合、WBC > 15,000/μL (フローサイトメトリーに基づく)
   • MCLによる骨髄関与（細胞性の10％以上）
   • 内視鏡で確認できる病変で、生検によりMCLに関与していることが証明されている

8. 登録前 14 日以内に取得された臨床検査値が以下の基準をすべて満たしていること。

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/μL (成長因子サポートなし)
   • 輸血サポートなしの血小板数 ≥ 75,000/μL (MCL による骨髄関与または MCL による脾腫の証拠がある場合は ≥ 50,000/μL)
   • 輸血サポートなしでヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL
   • プロトロンビン (PT) または国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 × 正常上限値 (ULN)
   • 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 × ULN
   • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN、または MCL による実質肝関与の証拠がある場合は ≤ 3 × ULN。ギルバート症候群または溶血の患者は、直接ビリルビンが ≤ 1.5 × ULN であれば対象となります。
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 3 × ULN、または MCL による実質肝関与の証拠がある場合は ≤ 5 × ULN
   • Cockcroft-Gault 式を使用したクレアチニン クリアランス > 50 mL/min (付録 II)
9. ECHOまたはMUGAによる左心室駆出率≧50%（登録前12か月以内である必要があります）。
10. 治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名できる。
11. 相関研究のために必須の研究用血液、骨髄、リンパ腫生検組織、および唾液標本を提供することに前向きです。
12. フォローアップのために登録機関に戻る意思がある。
13. -妊娠の可能性がある人に対して、登録前7日以内に行われた陰性の血清妊娠検査。初経後で閉経後ではないもの（すなわち、治療によらない無月経が2年以上ある）または外科的無菌（例、子宮摘出後、両側性）であると定義される。卵管切除術、または卵巣切除術）。
14. 生殖能力のある人およびそのパートナーは、治験治療期間中、ピルトブルチニブおよび/またはベネトクラクスの最終投与後1ヵ月間（30日間）、およびリツキシマブの最終投与後12ヵ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 (付録 III)。
15. 男性は、治験治療期間中および治験薬の最後の投与後3か月間は精子を提供しないことに同意しなければなりません。

除外基準:

1. MCLによるCNSの関与（例えば、実質、軟髄膜、CSF、脳神経、または脊髄または神経根の関与）。
2. -治験治療中、ピルトブルチニブおよび/もしくはベネトクラクスの最終投与後1か月以内、またはリツキシマブの最終投与後12か月以内に妊娠している、または妊娠する予定がある。 -治験治療中、ピルトブルチニブおよび/もしくはベネトクラクスの最後の投与後1週間以内、またはリツキシマブの最後の投与後6か月以内に授乳中または授乳の予定がある。
3. 吸収不良症候群または経腸投与経路を妨げるその他の状態。

4. 以下の薬剤の必要性または最近の使用のいずれか:

   • 登録の7日前以内の強力または中等度のチトクロムP450（CYP）3A阻害剤または誘導剤の使用
   • 研究中に代替不可能な強力なCYP3A阻害剤または誘導剤の必要性が予想される
   • -グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品、セビリアオレンジまたはセビリアオレンジの製品、またはスターフルーツの登録の3日前以内の使用、または研究中に計画された使用
   • 研究中に強力なP-gp阻害剤の必要性が予想される
   • -ビタミンKアンタゴニストによる抗凝固療法 登録または研究中に予想される使用の7日前以内
5. -治験責任医師の判断により、患者がこの研究に参加するのが不適切である、または処方されたレジメンの安全性および毒性の適切な評価を著しく妨げる可能性がある、併存する全身性疾患または他の重篤な同時疾患。
6. 出血性疾患（血友病、フォン・ヴィレブランド病など）または活動性出血の病歴。

7. 活動中または最近の感染症には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • 登録の7日前までに治療（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬の全身投与など）を必要とする活動性感染症
   • -登録前4週間以内の新型コロナウイルス感染症（SARS-CoV-2）検査（核酸または抗原）陽性の病歴、または臨床的に関連する新型コロナウイルス感染症関連症状または新型コロナウイルス関連の重大な肺浸潤の継続的存在新型コロナウイルス感染症の既往歴のある患者
   • ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性 注: ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性となった患者は、抗レトロウイルス薬とピルトブルチニブ間の潜在的な薬物間相互作用、および HIV と不可逆的な BTK 阻害剤の両方による日和見感染のリスクのため除外されます。 HIV 状態が不明な患者の場合、スクリーニング時に HIV 検査が実施され、その結果が陰性であれば患者の資格が得られます。
   • 既知の活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染
   • B 型肝炎ウイルス (HBV): B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) が陽性の患者は除外されます。 B型肝炎コア抗体（抗HBc）が陽性でHBs抗原が陰性の患者は、HBVポリメラーゼ連鎖反応（PCR）評価が必要です。 HBV PCR 陽性の患者は除外されます。 B型肝炎の再活性化に対するリツキシマブのブラックボックス警告のため、B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性の患者は、再活性化を防ぐために承認されたヌクレオシド類似体による予防療法を受ける必要があります。
   • C 型肝炎ウイルス (HCV): C 型肝炎抗体の結果が陽性の場合、患者は C 型肝炎リボ核酸 (RNA) の結果が陰性である必要があります。 C 型肝炎 RNA 陽性の患者は除外されます。

8. 制御されていない心血管疾患には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   高血圧がコントロールされていない（3つの異なるクラスの降圧薬を全量投与しているにもかかわらず、SBP > 160 mmHgまたはDBP > 110 mmHg） 心筋梗塞の病歴 登録前3か月以内 不安定狭心症または急性冠症候群 登録前2か月以内 New York Heart協会 (NYHA) クラス III または IV、または症候性のうっ血性心不全または拡張型心筋症 制御不能または症候性の不整脈 注: ペースメーカーを装着している患者は、ペースメーカーの使用中に失神や臨床的に関連のある不整脈の病歴がない場合に対象となります。

9. 心拍数を補正した QT 間隔の延長 (QTcF、フリデリシアの公式を使用して計算: QTcF=QT/∛RR) > 470 ミリ秒。

   注: 拡張された QRS 群の補正 (例: ペーシングまたは基礎となる脚ブロックなど) は許可されます (例: 「調整済み QTcF」 = 測定された QTcF - [測定された QRS - 90 ミリ秒])。 薬物誘発性 QTcF 延長の疑いの修正は、臨床的に安全である場合にのみ、治験責任医師の裁量で試みることができ、問題の薬物を中止するか、QTcF 延長との関連が知られていない別の薬物に切り替えることになります。

10. -登録前6か月以内の脳血管障害の病歴。
11. 酸素依存性肺疾患 (間質性肺疾患や COPD など)。
12. 積極的な治療が必要な進行中の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎など）。
13. 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
14. 大手術 登録前 28 日以内。
15. 登録の28日前以内に生ワクチンを接種している。
16. 寛解していない、または継続的な治療を必要とする（適切に治療された非転移性乳癌または前立腺癌に対する補助ホルモン療法を除く）、または予想される限界がある別の原発性悪性腫瘍（限局性非黒色性皮膚癌または子宮頸部または乳房の上皮内癌を除く）生存期間は 3 年以下です。