GATE1: Monikeskustutkimus vaiheen II pirtobrutinibin, rituksimabin ja venetoclaxin yhdistelmähoidosta potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton manttelisolulymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
2. Vahvistettu MCL:n patologinen diagnoosi, jossa on t(11;14)(q13;q32) translokaatio ja/tai sykliini D1:n yliekspressio (esim. positiivinen immunohistokemiallinen värjäys).
3. MCL-solut ovat CD20-positiivisia (esim. positiivinen värjäys immunohistokemiassa tai virtaussytometriassa).

4. Ei aikaisempaa MCL-ohjattua systeemistä hoitoa (kuten kemoterapiaa, immunoterapiaa, kohdennettua hoitoa ja soluhoitoa) tai sädehoitoa.

   HUOMAA: Lyhyt kortikosteroidikuori (esim. ≤ 1 viikko suonensisäistä tai ≤ 2 viikkoa suun kautta) annetaan akuuttien MCL:ään liittyvien oireiden tai uhkaavan vakavan elimen toimintahäiriön vuoksi, mutta ennen rekisteröintiä vaaditaan 3 päivän huuhtoutumisjakso.

5. Sinulla on kliininen indikaatio hoitoon (esim. B-oireet tai oireinen tai progressiivinen lymfadenopatia tai hepatosplenomegalia tai MCL:n aiheuttama sytopenia jne.).
6. ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0-2 (Liite I).

7. Arvioitavissa oleva sairaus, eli mikä tahansa seuraavista:

   • Mitattavissa oleva imusolmuke- tai ekstranodaalinen vaurio, jossa vähintään yksi dimesoni > 1,5 cm
   • Pernan koko > 15 cm, jos perna on osallisena MCL:ssä (perustuu kuvantamiseen tai biopsiaan)
   • WBC > 15 000/µL, jos MCL on mukana ääreisveressä (virtaussytometrian perusteella)
   • MCL:n aiheuttama luuytimen osallistuminen (> 10 % soluista)
   • Endoskooppisesti näkyvä vaurio, jonka on biopsialla todistettu liittyvän MCL:ään

8. Täytä KAIKKI seuraavat kriteerit laboratorioarvoissa, jotka on saatu ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/µL ilman kasvutekijätukea
   • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL ilman verensiirtotukea (≥ 50 000/µL, jos on näyttöä MCL:n aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta tai MCL:n aiheuttamasta splenomegaliasta)
   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl ilman verensiirtoa
   • Protrombiini (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai ≤ 3 × ULN, jos on näyttöä MCL:n aiheuttamasta parenkymaalisesta maksasta; Gilbertin oireyhtymää tai hemolyysiä sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 × ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN, jos on näyttöä MCL:n aiheuttamasta maksan parenkymaalisesta vaikutuksesta
   • Kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Liite II)
9. Vasemman kammion ejektiofraktio ECHO:lla tai MUGA:lla ≥ 50 % (täytyy olla 12 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä).
10. Pystyy ymmärtämään IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen ja allekirjoittamaan sen vapaaehtoisesti.
11. Haluan toimittaa pakollisia tutkimusveri-, luuydin-, lymfoomabiopsiakudoksia ja sylkinäytteitä korrelatiiviseen tutkimukseen.
12. Halukas palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten.
13. Negatiivinen seerumin raskaustesti, joka on tehty ≤ 7 päivää ennen rekisteröintiä hedelmällisessä iässä oleville henkilöille, jotka määritellään kuukautisten jälkeisiksi, ei postmenopausaaleiksi (eli ≥ 2 vuotta ei-hoidosta johtuvaa kuukautisia) tai kirurgisesti steriileiksi (esim. kohdunpoiston jälkeinen, molemminpuolinen salpingektomia tai munanpoisto).
14. Lisääntymiskykyisten henkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon ajan ja 1 kuukauden (30 päivän) ajan viimeisen pirtobrutinibi- ja/tai venetoklax-annoksen jälkeen sekä 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen. (Liite III).
15. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimushoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan minkä tahansa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. MCL:n aiheuttama keskushermoston osallistuminen (esim. mikä tahansa parenkymaalinen, leptomeningeaalinen, CSF, kraniaalihermo tai selkäydin tai hermojuuren osallisuus).
2. raskaana tai suunnittelet raskautta tutkimushoidon aikana tai 1 kuukauden sisällä viimeisestä pirtobrutinibi- ja/tai venetoklax-annoksesta tai 12 kuukauden sisällä viimeisestä rituksimabiannoksesta; tai imetät tai suunnittelet imettämistä tutkimushoidon aikana tai 1 viikon sisällä viimeisestä pirtobrutinibi- ja/tai venetoklax-annoksesta tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä rituksimabiannoksesta.
3. Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.

4. Mikä tahansa seuraavista lääkitystarpeista tai viimeaikainen käyttö:

   • Vahvan tai kohtalaisen sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjän tai indusoijan käyttö ≤ 7 päivää ennen rekisteröintiä
   • Odotettu tarve vahvalle CYP3A:n estäjälle tai indusoijalle tutkimuksen aikana, jota ei voida korvata
   • Greipin tai greippituotteiden, Sevillan appelsiinien tai Sevillan appelsiineista valmistettujen tuotteiden tai tähtihedelmien käyttö ≤ 3 päivää ennen rekisteröintiä tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana
   • Odotettu tarve vahvalle P-gp-estäjälle tutkimuksen aikana
   • Antikoagulaatio K-vitamiiniantagonistilla ≤ 7 päivää ennen rekisteröintiä tai odotettua käyttöä tutkimuksen aikana
5. Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
6. Aiempi verenvuotohäiriö (esim. hemofilia, von Willebrandin tauti jne.) tai aktiivinen verenvuoto.

7. Aktiiviset tai äskettäiset infektiot, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

   • Hoitoa vaativat aktiiviset infektiot (kuten systeemiset antibiootit, viruslääkkeet tai sienilääkkeet) ≤ 7 päivää ennen rekisteröintiä
   • Positiivinen COVID-19 (SARS-CoV-2) -testi (nukleiinihappo tai antigeeni) 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä tai jatkuvien COVID-19:aan liittyvien kliinisesti merkittävien oireiden tai COVID-19:ään liittyvien merkittävien keuhkoinfiltraattien esiintyminen potilaita, joilla on ollut COVID-19-tauti
   • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen HUOMAUTUS: Potilaat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, suljetaan pois mahdollisten lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi antiretroviraalisten lääkkeiden ja pirtobrutinibin välillä sekä opportunististen infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että peruuttamattomien BTK-estäjien kanssa. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnassa, ja tuloksen tulee olla negatiivinen, jotta potilas olisi kelvollinen.
   • Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio
   • Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat HBV-polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin. Potilaat, jotka ovat HBV PCR -positiivisia, suljetaan pois. Rituksimabin musta laatikko -varoitus hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumisesta johtuen potilaille, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc), tulee saada profylaktinen hoito hyväksytyllä nukleos(t)ide-analogilla uudelleenaktivoitumisen estämiseksi.
   • C-hepatiittivirus (HCV): Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.

8. Hallitsemattomat sydän- ja verisuonisairaudet mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

   Hallitsematon verenpainetauti (SBP > 160 mmHg tai verenpaine > 110 mmHg huolimatta 3 eri luokkaan kuuluvasta täyden annoksen verenpainelääkkeistä) Aiempi sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen rekisteröintiä Epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä ≤ 2 kuukautta ennen rekisteröintiä New York Heart Assosiaatio (NYHA) luokka III tai IV tai oireinen sydämen vajaatoiminta tai laajentunut kardiomyopatia Hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

9. QT-ajan pidentyminen sykkeellä korjattuna (QTcF, laskettu Friderician kaavalla: QTcF=QT/∛RR) > 470 ms.

   HUOMAUTUS: Laajennetun QRS-kompleksin korjaus (esim. tahdistus tai taustalla oleva haarakatkos) on sallittu (esim. "Adjusted QTcF" = mitattu QTcF - [mitattu QRS - 90 ms]). Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.

10. Aivojen verisuonionnettomuus ≤ 6 kuukautta ennen rekisteröintiä.
11. Happiriippuvainen keuhkosairaus (kuten interstitiaalinen keuhkosairaus tai COPD).
12. Jatkuva tulehduksellinen suolistosairaus (kuten haavainen paksusuolitulehdus), joka vaatii aktiivista hoitoa.
13. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
14. Suuri leikkaus ≤ 28 päivää ennen ilmoittautumista.
15. Rokotus elävällä rokotteella ≤ 28 päivää ennen ilmoittautumista.
16. Toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä (muu kuin paikallinen ei-melanoottinen ihosyöpä tai kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ), joka ei ole remissiovaiheessa tai vaatii jatkuvaa hoitoa (lukuun ottamatta hormonaalista adjuvanttihoitoa riittävästi hoidettuun ei-metastaattiseen rinta- tai eturauhassyöpään) tai odotettavissa olevat rajat eloonjäämisaika ≤ 3 vuoteen.