GATE1: En multicenter fas II-studie av Pirtobrutinib, Rituximab och Venetoclax kombinationsterapi för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Bekräftad patologisk diagnos av MCL med t(11;14)(q13;q32) translokation och/eller cyklin D1-överuttryck (t.ex. positiv immunhistokemifärgning).
3. MCL-celler är CD20-positiva (t.ex. positiv färgning på immunhistokemi eller flödescytometri).

4. Ingen tidigare MCL-riktad systemisk behandling (såsom kemoterapi, immunterapi, riktad terapi och cellterapi) eller strålbehandling.

   OBS: En kort kur med kortikosteroider (t.ex. ≤ 1 veckas intravenös eller ≤ 2 veckors oral) som ges för akuta MCL-relaterade symtom eller överhängande allvarlig organdysfunktion är tillåten, men en tvättningsperiod på 3 dagar krävs innan registrering.

5. Har en klinisk indikation att behandla (t.ex. B-symtom, eller symtomatisk eller progressiv lymfadenopati eller hepatosplenomegali, eller cytopeni orsakad av MCL, etc.).
6. ECOG-prestandastatus (PS) 0-2 (Bilaga I).

7. Evaluerbar sjukdom, d.v.s. NÅGON av följande:

   • Mätbar lymfkörtel eller extranodal lesion med minst en dimeson > 1,5 cm
   • Mjältstorlek > 15 cm om mjälten är involverad av MCL (baserat på bildbehandling eller biopsi)
   • WBC > 15 000/µL om perifert blod är involverat av MCL (baserat på flödescytometri)
   • Benmärgsinblandning av MCL (> 10 % av cellulariteten)
   • Endoskopiskt synlig lesion som är biopsivisad vara involverad av MCL

8. Uppfyll ALLA följande kriterier i labbvärden erhållna ≤ 14 dagar före registrering:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/µL utan stöd för tillväxtfaktor
   • Trombocytantal ≥ 75 000/µL utan transfusionsstöd (≥ 50 000/µL om det finns tecken på benmärgsinblandning av MCL eller splenomegali på grund av MCL)
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL utan transfusionsstöd
   • Protrombin (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, eller ≤ 3 × ULN om det finns tecken på parenkymal leverinblandning av MCL; patienter med Gilberts syndrom eller hemolys är berättigade om direkt bilirubin är ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤ 3 × ULN, eller ≤ 5 × ULN om det finns tecken på parenkymal leverinblandning av MCL
   • Kreatininclearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (bilaga II)
9. Vänsterkammars ejektionsfraktion av ECHO eller MUGA ≥ 50 % (måste ske inom 12 månader före registrering).
10. Kunna förstå och frivilligt underteckna ett IRB-godkänt formulär för informerat samtycke.
11. Villig att tillhandahålla obligatoriska forskningsprover av blod, benmärg, lymfombiopsivävnad och salivprover för korrelativ forskning.
12. Återkommer gärna till inskrivande institution för uppföljning.
13. Negativt serumgraviditetstest utfört ≤ 7 dagar före registrering, för personer i fertil ålder, definierat som postmenarke och inte postmenopausalt (d.v.s. ≥ 2 år av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt steril (t.ex. posthysterektomi, bilateral salpingektomi eller ooforektomi).
14. Personer med reproduktionspotential och deras partner måste komma överens om att använda högeffektiva preventivmetoder under studiebehandlingens varaktighet och i 1 månad (30 dagar) efter den sista dosen av pirtobrutinib och/eller venetoclax och i 12 månader efter den sista dosen av rituximab (Bilaga III).
15. Män måste gå med på att inte donera spermier under studiebehandlingens varaktighet och under 3 månader efter den sista dosen av något studieläkemedel.

Exklusions kriterier:

1. CNS-inblandning av MCL (t.ex. någon parenkymal, leptomeningeal, CSF, kranialnerv eller ryggmärgs- eller nervrotsinblandning).
2. Gravid eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 1 månad efter den sista dosen av pirtobrutinib och/eller venetoclax eller inom 12 månader efter den sista dosen av rituximab; eller ammar eller planerar att amma under studiebehandlingen eller inom 1 vecka efter den sista dosen av pirtobrutinib och/eller venetoclax eller inom 6 månader efter den sista dosen av rituximab.
3. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.

4. Något av följande läkemedelsbehov eller nyligen användande:

   • Användning av en stark eller måttlig cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare eller inducerare ≤ 7 dagar före registrering
   • Förväntat behov av en stark CYP3A-hämmare eller inducerare under studien som inte kan ersättas
   • Användning av grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner eller produkter från Sevilla apelsiner, eller stjärnfrukt ≤ 3 dagar före registrering, eller planerad användning under studien
   • Förväntat behov av en stark P-gp-hämmare under studien
   • Antikoagulation med en vitamin K-antagonist ≤ 7 dagar före registrering eller förväntad användning under studien
5. Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
6. Historik av en blödningsrubbning (t.ex. blödarsjuka, von Willebrands sjukdom, etc.) eller aktiv blödning.

7. Aktiva eller senaste infektioner, inklusive men inte begränsat till:

   • Aktiva infektioner som kräver behandling (såsom systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel) ≤ 7 dagar före registrering
   • Historik av ett positivt covid-19 (SARS-CoV-2) test (nukleinsyra eller antigen) inom 4 veckor före registrering, eller närvaro av fortsatta covid-19-relaterade kliniskt relevanta symtom eller covid-19-relaterade signifikanta lunginfiltrat i patienter med en historia av covid-19-sjukdom
   • Humant immunbristvirus (HIV) positiv OBS: Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och pirtobrutinib och risk för opportunistiska infektioner med både HIV och irreversibla BTK-hämmare. För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet bör vara negativt för att patienten ska vara berättigad.
   • Känd aktiv Cytomegalovirus (CMV) infektion
   • Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av HBV-polymeraskedjereaktion (PCR). Patienter som är HBV PCR-positiva kommer att exkluderas. På grund av rituximabs black box-varning för Hepatit B-reaktivering bör patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) ha profylaktisk behandling med en godkänd nukleos(t)ide-analog för att förhindra reaktivering.
   • Hepatit C-virus (HCV): Om resultatet av hepatit C-antikroppar är positivt, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA). Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.

8. Okontrollerad hjärt-kärlsjukdom inklusive men inte begränsat till:

   Okontrollerad hypertoni (SBP > 160 mmHg eller DBP > 110 mmHg trots 3 olika klasser av fulldos anti-hypertensiva mediciner) Anamnes med hjärtinfarkt ≤ 3 månader före registrering Instabil angina eller akut koronarsyndrom ≤ 2 månader före registrering New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV eller symtomatisk kongestiv hjärtsvikt eller dilaterad kardiomyopati Okontrollerade eller symtomatiska arytmier OBS: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern

9. Förlängning av QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF, beräknat med Fridericias formel: QTcF=QT/∛RR) > 470 msek.

   OBS: Korrigering för utökat QRS-komplex (t.ex. med stimulering eller underliggande grenblock, etc) tillåts (t.ex. "Adjusted QTcF" = uppmätt QTcF - [uppmätt QRS - 90 ms]). Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning.

10. Historik av cerebral vaskulär olycka ≤ 6 månader före registrering.
11. Syreberoende lungsjukdom (som interstitiell lungsjukdom eller KOL).
12. Pågående inflammatorisk tarmsjukdom (som ulcerös kolit) som kräver aktiv behandling.
13. Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
14. Stor operation ≤ 28 dagar före registrering.
15. Vaccination med levande vaccin ≤ 28 dagar före registrering.
16. En annan primär malignitet (annan än lokaliserad icke-melanotisk hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet) som inte är i remission eller kräver pågående behandling (förutom adjuvant hormonbehandling för adekvat behandlad icke-metastaserande bröst- eller prostatacancer), eller förväntade gränser överlevnad till ≤ 3 år.