GATE1: Многоцентровое исследование фазы II комбинированной терапии пиртобрутиниба, ритуксимаба и венетоклакса у пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Подтвержденный диагноз патологии MCL с транслокацией t(11;14)(q13;q32) и/или сверхэкспрессией циклина D1 (например, положительное иммуногистохимическое окрашивание).
3. Клетки MCL являются CD20-положительными (например, положительное окрашивание при иммуногистохимии или проточной цитометрии).

4. Никакого предшествующего системного лечения, направленного на MCL (например, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия и клеточная терапия) или лучевой терапии.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Короткий курс кортикостероидов (например, ≤ 1 недели внутривенного введения или ≤ 2 недель перорально), назначаемый при острых симптомах, связанных с MCL, или при угрозе тяжелой органной дисфункции, разрешен, но перед регистрацией требуется период отмывания в течение 3 дней.

5. Имеются клинические показания к лечению (например, симптомы B, симптоматическая или прогрессирующая лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, цитопения, вызванная MCL и т. д.).
6. Статус работоспособности ECOG (PS) 0-2 (Приложение I).

7. Поддающееся оценке заболевание, т. е. ЛЮБОЕ из следующего:

   • Измеримое поражение лимфатического узла или экстранодальное поражение хотя бы одного размера > 1,5 см.
   • Размер селезенки > 15 см, если селезенка поражена MCL (по данным визуализации или биопсии)
   • Лейкоциты > 15 000/мкл, если периферическая кровь вовлечена в MCL (по данным проточной цитометрии)
   • Поражение костного мозга MCL (> 10% клеточности)
   • Эндоскопически видимое поражение, участие которого в MCL подтверждено биопсией.

8. Соответствовать ВСЕМ следующим критериям в лабораторных показателях, полученных менее чем за 14 дней до регистрации:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл без поддержки факторов роста
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл без трансфузионной поддержки (≥ 50 000/мкл, если есть признаки поражения костного мозга при MCL или спленомегалии из-за MCL)
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл без трансфузионной поддержки
   • Протромбин (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × верхний нормальный предел (ВГН)
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или ≤ 3 × ВГН, если есть признаки поражения паренхимы печени при MCL; пациенты с синдромом Жильбера или гемолизом имеют право на участие, если прямой билирубин составляет ≤ 1,5 × ВГН.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 × ВГН, если есть признаки поражения паренхимы печени при MCL
   • Клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение II)
9. Фракция выброса левого желудочка по ЭХО или MUGA ≥ 50% (должно быть в течение 12 месяцев до постановки на учет).
10. Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия, утвержденную IRB.
11. Готовы предоставить обязательные образцы крови, костного мозга, биопсии лимфомы и слюны для корреляционного исследования.
12. Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения.
13. Отрицательный тест на беременность в сыворотке крови, проведенный менее чем за 7 дней до регистрации, для лиц детородного возраста, определенных как постменархе, а не постменопауза (т.е. ≥ 2 лет аменореи, не вызванной терапией) или хирургически стерильных (например, постгистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или овариэктомия).
14. Лица репродуктивного потенциала и их партнеры должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью на протяжении всего исследуемого лечения, в течение 1 месяца (30 дней) после приема последней дозы пиртобрутиниба и/или венетоклакса и в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба. (Приложение III).
15. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму на протяжении всего исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы любого исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Поражение ЦНС вследствие MCL (например, любое поражение паренхимы, лептоменингеала, спинномозговой жидкости, черепных нервов или спинного мозга или нервных корешков).
2. Беременность или планирование беременности во время исследуемого лечения или в течение 1 месяца после приема последней дозы пиртобрутиниба и/или венетоклакса или в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба; или кормление грудью, или планирование грудного вскармливания во время исследуемого лечения, или в течение 1 недели после приема последней дозы пиртобрутиниба и/или венетоклакса, или в течение 6 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба.
3. Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.

4. Любое из следующих требований к лекарствам или недавнее использование:

   • Использование сильного или умеренного ингибитора или индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A менее чем за 7 дней до регистрации.
   • Ожидаемая потребность в сильном ингибиторе или индукторе CYP3A во время исследования, который не может быть заменен
   • Употребление грейпфрутов или продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов или продуктов из севильских апельсинов или карамболь менее чем за 3 дня до регистрации или запланированное употребление во время исследования.
   • Ожидаемая потребность в сильном ингибиторе P-gp во время исследования
   • Антикоагуляция антагонистом витамина К за 7 дней до регистрации или предполагаемого применения во время исследования.
5. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для включения в это исследование или существенно помешают правильной оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
6. Наличие в анамнезе нарушений свертываемости крови (например, гемофилии, болезни Виллебранда и т. д.) или активного кровотечения.

7. Активные или недавние инфекции, включая, помимо прочего:

   • Активные инфекции, требующие лечения (например, системными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами) ≤ 7 дней до регистрации
   • В анамнезе положительный результат теста на COVID-19 (SARS-CoV-2) (нуклеиновая кислота или антиген) в течение 4 недель до регистрации, или наличие продолжающихся клинически значимых симптомов, связанных с COVID-19, или значительных легочных инфильтратов, связанных с COVID-19, в анамнезе. пациенты с историей заболевания COVID-19
   • Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключены из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и пиртобрутинибом и риска развития оппортунистических инфекций как с ВИЧ, так и с необратимыми ингибиторами BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и результат должен быть отрицательным, чтобы пациент имел право на участие в программе.
   • Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция.
   • Вирус гепатита B (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительным результатом на антитела к коровому вирусу гепатита В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg необходимо проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на HBV. Пациенты с положительным результатом ПЦР на ВГВ будут исключены. В связи с предупреждением о реактивации гепатита B, содержащимся в черном ящике ритуксимаба, пациентам с положительным результатом корового антитела к вирусу гепатита B (анти-HBc) следует проводить профилактическую терапию одобренным аналогом нуклеоз(т)ида для предотвращения реактивации.
   • Вирус гепатита С (ВГС): если результат на антитела к гепатиту С положительный, пациенту необходимо будет иметь отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С. Пациенты с положительным результатом на РНК гепатита С будут исключены.

8. Неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

   Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт. ст. или ДАД > 110 мм рт. ст., несмотря на прием 3 различных классов антигипертензивных препаратов в полной дозе) Инфаркт миокарда в анамнезе ≤ 3 мес до регистрации Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром ≤ 2 мес до регистрации New York Heart Ассоциация (NYHA) Класс III или IV или симптоматическая застойная сердечная недостаточность или дилатационная кардиомиопатия Неконтролируемые или симптоматические аритмии ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с кардиостимуляторами имеют право на участие в программе, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.

9. Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF, рассчитанное по формуле Фридериции: QTcF=QT/∛RR) > 470 мс.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешена коррекция расширенного комплекса QRS (например, с помощью кардиостимуляции или блокады лежащей ниже ножки пучка Гиса и т. д.) (например, «Скорректированный QTcF» = измеренный QTcF — [измеренный QRS — 90 мс]). Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного лекарственным средством, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо с отменой препарата, вызывающего нарушение, либо с переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF.

10. Перенесенное нарушение мозгового кровообращения в анамнезе ≤ 6 месяцев до постановки на учет.
11. Кислородозависимое заболевание легких (например, интерстициальное заболевание легких или ХОБЛ).
12. Текущее воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит), требующее активного лечения.
13. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований обучения.
14. Масштабная операция ≤ 28 дней до регистрации.
15. Вакцинация живой вакциной за 28 дней до регистрации.
16. Другая первичная злокачественная опухоль (кроме локализованного немеланотического рака кожи или карциномы шейки матки или молочной железы in situ), которая не находится в стадии ремиссии или требует постоянного лечения (за исключением адъювантной гормональной терапии при адекватном лечении неметастатического рака молочной железы или простаты) или ожидаемых пределов. выживаемость до ≤ 3 лет.