GATE1: En multisenter fase II-studie av Pirtobrutinib, Rituximab og Venetoclax kombinasjonsterapi for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år gammel.
2. Bekreftet patologisk diagnose av MCL med t(11;14)(q13;q32) translokasjon og/eller cyclin D1 overekspresjon (f.eks. positiv immunhistokjemifarging).
3. MCL-celler er CD20-positive (f.eks. positiv farging på immunhistokjemi eller flowcytometri).

4. Ingen tidligere MCL-rettet systemisk behandling (som kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi og cellulær terapi) eller strålebehandling.

   MERK: En kort kur med kortikosteroider (f.eks. ≤ 1 uke intravenøs eller ≤ 2 uker oral) gitt for akutte MCL-relaterte symptomer eller forestående alvorlig organdysfunksjon er tillatt, men en utvaskingsperiode på 3 dager er nødvendig før registrering.

5. Har en klinisk indikasjon å behandle (f.eks. B-symptomer, eller symptomatisk eller progressiv lymfadenopati eller hepatosplenomegali, eller cytopeni forårsaket av MCL, etc.).
6. ECOG ytelsesstatus (PS) 0-2 (vedlegg I).

7. Evaluerbar sykdom, dvs. NOEN av følgende:

   • Målbar lymfeknute eller ekstranodal lesjon med minst én dimeson > 1,5 cm
   • Miltstørrelse > 15 cm hvis milten er involvert av MCL (basert på avbildning eller biopsi)
   • WBC > 15 000/µL hvis perifert blod er involvert av MCL (basert på flowcytometri)
   • Benmargspåvirkning av MCL (> 10 % av cellularitet)
   • Endoskopisk synlig lesjon som er biopsibevist å være involvert av MCL

8. Oppfyll ALLE følgende kriterier i laboratorieverdier oppnådd ≤ 14 dager før registrering:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/µL uten støtte for vekstfaktor
   • Blodplateantall ≥ 75 000/µL uten transfusjonsstøtte (≥ 50 000/µL hvis det er tegn på benmargspåvirkning av MCL eller splenomegali på grunn av MCL)
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL uten transfusjonsstøtte
   • Protrombin (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, eller ≤ 3 × ULN hvis det er tegn på parenkymal leverinvolvering av MCL; Pasienter med Gilberts syndrom eller hemolyse er kvalifisert hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 3 × ULN, eller ≤ 5 × ULN hvis det er tegn på parenkymal leverinvolvering av MCL
   • Kreatininclearance > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg II)
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon av ECHO eller MUGA ≥ 50 % (må være innen 12 måneder før registrering).
10. Kunne forstå og frivillig signere et IRB-godkjent informert samtykkeskjema.
11. Villig til å gi obligatoriske blod-, benmargs-, lymfombiopsi- og spyttprøver for korrelativ forskning.
12. Vil gjerne gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging.
13. Negativ serumgraviditetstest utført ≤ 7 dager før registrering, for personer i fertil alder, definert som postmenarke og ikke postmenopausal (dvs. ≥ 2 år med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk steril (f.eks. post-hysterektomi, bilateral salpingektomi eller ooforektomi).
14. Personer med reproduksjonspotensial og deres partnere må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandlingens varighet og i 1 måned (30 dager) etter siste dose pirtobrutinib og/eller venetoclax og i 12 måneder etter siste dose rituximab (Vedlegg III).
15. Menn må godta å ikke donere sæd under varigheten av studiebehandlingen og i 3 måneder etter siste dose av et studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

1. CNS-involvering av MCL (f.eks. enhver parenkymal, leptomeningeal, CSF, kranialnerve eller ryggmarg eller nerverotinvolvering).
2. Gravid eller planlegger å bli gravid under studiebehandling eller innen 1 måned etter siste dose pirtobrutinib og/eller venetoclax eller innen 12 måneder etter siste dose rituximab; eller ammer eller planlegger å amme under studiebehandling eller innen 1 uke etter siste dose pirtobrutinib og/eller venetoclax eller innen 6 måneder etter siste dose rituximab.
3. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.

4. Enhver av følgende medisineringskrav eller nylig bruk:

   • Bruk av en sterk eller moderat cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer eller induktor ≤ 7 dager før registrering
   • Forventet behov for en sterk CYP3A-hemmer eller induktor under studien som ikke kan erstattes
   • Bruk av grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner, eller stjernefrukt ≤ 3 dager før registrering, eller planlagt bruk under studien
   • Forventet behov for en sterk P-gp-hemmer under studien
   • Antikoagulasjon med en vitamin K-antagonist ≤ 7 dager før registrering eller forventet bruk under studien
5. Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
6. Anamnese med en blødningsforstyrrelse (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom, etc.) eller aktiv blødning.

7. Aktive eller nylige infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til:

   • Aktive infeksjoner som krever behandling (som systemiske antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler) ≤ 7 dager før registrering
   • Anamnese med en positiv COVID-19 (SARS-CoV-2) test (nukleinsyre eller antigen) innen 4 uker før registrering, eller tilstedeværelse av vedvarende COVID-19-relaterte klinisk relevante symptomer eller COVID-19-relaterte signifikante lungeinfiltrater i pasienter med en historie med covid-19 sykdom
   • Humant immunsviktvirus (HIV) positivt MERK: Pasienter som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV og irreversible BTK-hemmere. For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved Screening og resultatet bør være negativt for at pasienten skal være kvalifisert.
   • Kjent aktiv Cytomegalovirus (CMV) infeksjon
   • Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever evaluering av HBV-polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter som er HBV PCR-positive vil bli ekskludert. På grunn av rituximabs svarte boks-advarsel for hepatitt B-reaktivering, bør pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) ha profylaktisk behandling med en godkjent nukleos(t)ide-analog for å forhindre reaktivering.
   • Hepatitt C-virus (HCV): Hvis hepatitt C-antistoffresultatet er positivt, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA). Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.

8. Ukontrollert kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   Ukontrollert hypertensjon (SBP > 160 mmHg eller DBP > 110 mmHg til tross for 3 forskjellige klasser av fulldose antihypertensiva) Anamnese med hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før registrering Ustabil angina eller akutt koronarsyndrom ≤ 2 måneder før registrering New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller dilatert kardiomyopati Ukontrollerte eller symptomatiske arytmier MERK: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren

9. Forlengelse av QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF, beregnet ved hjelp av Fridericias formel: QTcF=QT/∛RR) > 470 msek.

   MERK: Korreksjon for utvidet QRS-kompleks (f.eks. med pacing, eller underliggende grenblokk osv.) tillatt (f.eks. "Justert QTcF" = målt QTcF - [målt QRS - 90 ms]). Korrigering av mistenkt legemiddelindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter utrederens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende legemidlet eller bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.

10. Anamnese med cerebral vaskulær ulykke ≤ 6 måneder før registrering.
11. Oksygenavhengig lungesykdom (som interstitiell lungesykdom eller KOLS).
12. Pågående inflammatorisk tarmsykdom (som ulcerøs kolitt) som krever aktiv behandling.
13. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
14. Større operasjon ≤ 28 dager før registrering.
15. Vaksinasjon med levende vaksine ≤ 28 dager før registrering.
16. En annen primær malignitet (annet enn lokalisert ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet) som ikke er i remisjon eller krever pågående behandling (bortsett fra adjuvant hormonbehandling for adekvat behandlet ikke-metastatisk bryst- eller prostatakreft), eller forventede grenser overlevelse til ≤ 3 år.