GATE1: studio multicentrico di fase II sulla terapia combinata con pirtobrutinib, rituximab e Venetoclax per pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Diagnosi patologica confermata di MCL con traslocazione t(11;14)(q13;q32) e/o sovraespressione della ciclina D1 (ad esempio, colorazione immunoistochimica positiva).
3. Le cellule MCL sono CD20 positive (ad esempio, colorazione positiva all'immunoistochimica o alla citometria a flusso).

4. Nessun precedente trattamento sistemico diretto al MCL (come chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata e terapia cellulare) o radioterapia.

   NOTA: è consentito un breve ciclo di corticosteroidi (ad es. ≤ 1 settimana per via endovenosa o ≤ 2 settimane per via orale) somministrato per sintomi acuti correlati al MCL o imminente disfunzione d'organo grave, ma è richiesto un periodo di washout di 3 giorni prima della registrazione.

5. Avere un'indicazione clinica da trattare (ad esempio, sintomi B, o linfoadenopatia sintomatica o progressiva o epatosplenomegalia, o citopenia causata da MCL, ecc.).
6. Performance status ECOG (PS) 0-2 (Appendice I).

7. Malattia valutabile, ovvero QUALSIASI delle seguenti:

   • Linfonodo misurabile o lesione extranodale con almeno una dimensione > 1,5 cm
   • Dimensioni della milza > 15 cm se la milza è coinvolta dal MCL (sulla base di imaging o biopsia)
   • WBC > 15.000/μL se il sangue periferico è interessato dal MCL (in base alla citometria a flusso)
   • Coinvolgimento del midollo osseo da parte del MCL (> 10% della cellularità)
   • Lesione visibile endoscopicamente che, secondo la biopsia, è coinvolta dal MCL

8. Soddisfare TUTTI i seguenti criteri nei valori di laboratorio ottenuti ≤ 14 giorni prima della registrazione:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL senza supporto del fattore di crescita
   • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL senza supporto trasfusionale (≥ 50.000/μL se vi è evidenza di coinvolgimento del midollo osseo da parte del MCL o splenomegalia dovuta a MCL)
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL senza supporto trasfusionale
   • Protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × limite normale superiore (ULN)
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 × ULN se vi è evidenza di coinvolgimento del parenchima epatico da parte del MCL; i pazienti con sindrome di Gilbert o emolisi sono idonei se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN se vi è evidenza di coinvolgimento del parenchima epatico da parte del MCL
   • Clearance della creatinina > 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Appendice II)
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra mediante ECHO o MUGA ≥ 50% (deve essere effettuata entro 12 mesi prima della registrazione).
10. In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
11. Disposto a fornire campioni obbligatori di sangue, midollo osseo, tessuto bioptico del linfoma e saliva per ricerche correlate.
12. Disposto a tornare all'istituto iscritto per il follow-up.
13. Test di gravidanza su siero negativo effettuato ≤ 7 giorni prima della registrazione, per le persone in età fertile, definite come post menarca e non in postmenopausa (ovvero ≥ 2 anni di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (ad es. post-isterectomia, salpingectomia o ovariectomia).
14. Le persone con potenziale riproduttivo e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento in studio e per 1 mese (30 giorni) dopo l'ultima dose di pirtobrutinib e/o venetoclax e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab (Appendice III).
15. I maschi devono accettare di non donare lo sperma per la durata del trattamento in studio e per i 3 mesi successivi all'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del MCL (ad esempio, qualsiasi coinvolgimento del parenchima, leptomeninge, liquido cerebrospinale, nervo cranico o midollo spinale o radice nervosa).
2. Incinta o che sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 1 mese dopo l'ultima dose di pirtobrutinib e/o venetoclax o entro 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab; o allattamento o intenzione di allattare durante il trattamento in studio o entro 1 settimana dopo l'ultima dose di pirtobrutinib e/o venetoclax o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
3. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.

4. Uno qualsiasi dei seguenti requisiti terapeutici o uso recente:

   • Uso di un inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A forte o moderato ≤ 7 giorni prima della registrazione
   • Fabbisogno previsto di un potente inibitore o induttore del CYP3A durante lo studio che non può essere sostituito
   • Uso di pompelmo o prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti a base di arance di Siviglia, o carambole ≤ 3 giorni prima della registrazione o uso pianificato durante lo studio
   • Fabbisogno previsto di un forte inibitore della P-gp durante lo studio
   • Anticoagulazione con un antagonista della vitamina K ≤ 7 giorni prima della registrazione o uso previsto durante lo studio
5. Malattie sistemiche in comorbilità o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
6. Storia di un disturbo emorragico (ad es. Emofilia, malattia di von Willebrand, ecc.) o sanguinamento attivo.

7. Infezioni attive o recenti, incluse ma non limitate a:

   • Infezioni attive che richiedono trattamento (come antibiotici sistemici, antivirali o antifungini) ≤ 7 giorni prima della registrazione
   • Storia di un test positivo per COVID-19 (SARS-CoV-2) (acido nucleico o antigene) entro 4 settimane prima della registrazione, o presenza di sintomi clinicamente rilevanti correlati a COVID-19 o infiltrati polmonari significativi correlati a COVID-19 in pazienti con una storia di malattia COVID-19
   • Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NOTA: i pazienti risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa delle potenziali interazioni farmacologiche tra i farmaci antiretrovirali e pirtobrutinib e del rischio di infezioni opportunistiche sia con l'HIV che con gli inibitori irreversibili della BTK. Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato dovrebbe essere negativo affinché il paziente sia idoneo.
   • Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV).
   • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono la valutazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'HBV. I pazienti positivi alla PCR per l'HBV saranno esclusi. A causa dell'avvertimento della scatola nera di rituximab per la riattivazione dell'epatite B, i pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) devono ricevere una terapia profilattica con un analogo nucleos(t)idico approvato per prevenire la riattivazione.
   • Virus dell'epatite C (HCV): se il risultato degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi.

8. Malattie cardiovascolari incontrollate incluse ma non limitate a:

   Ipertensione non controllata (PAS > 160 mmHg o PAD > 110 mmHg nonostante l'assunzione di 3 diverse classi di farmaci antipertensivi a dose piena) Storia di infarto miocardico ≤ 3 mesi prima della registrazione Angina instabile o sindrome coronarica acuta ≤ 2 mesi prima della registrazione New York Heart Associazione (NYHA) di classe III o IV o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o cardiomiopatia dilatativa Aritmie incontrollate o sintomatiche NOTA: i pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker

9. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF, calcolato utilizzando la formula di Fridericia: QTcF=QT/∛RR) > 470 msec.

   NOTA: è consentita la correzione per il complesso QRS allargato (ad esempio, con stimolazione o blocco di branca sottostante, ecc.) (ad esempio, "QTcF corretto" = QTcF misurato - [QRS misurato - 90 ms]). La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.

10. Anamnesi di incidente vascolare cerebrale ≤ 6 mesi prima della registrazione.
11. Malattia polmonare ossigeno-dipendente (come la malattia polmonare interstiziale o BPCO).
12. Malattia infiammatoria intestinale in corso (come la colite ulcerosa) che richiede un trattamento attivo.
13. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
14. Intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni prima della registrazione.
15. Vaccinazione con vaccino vivo ≤ 28 giorni prima della registrazione.
16. Un altro tumore maligno primario (diverso dal cancro cutaneo non melanotico localizzato o dal carcinoma in situ della cervice o della mammella) che non è in remissione o richiede un trattamento in corso (ad eccezione della terapia ormonale adiuvante per il cancro della mammella o della prostata non metastatico adeguatamente trattato), o limiti attesi sopravvivenza a ≤ 3 anni.