GATE1 : Une étude multicentrique de phase II sur la thérapie combinée pirtobrutinib, rituximab et vénétoclax pour les patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Diagnostic pathologique confirmé de MCL avec translocation t(11;14)(q13;q32) et/ou surexpression de la cycline D1 (par exemple, coloration immunohistochimique positive).
3. Les cellules MCL sont CD20 positives (par exemple, coloration positive en immunohistochimie ou en cytométrie en flux).

4. Aucun traitement systémique préalable dirigé vers le MCL (tel que la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée et la thérapie cellulaire) ou la radiothérapie.

   REMARQUE : Une courte cure de corticostéroïdes (par exemple, ≤ 1 semaine par voie intraveineuse ou ≤ 2 semaines par voie orale) administrée en cas de symptômes aigus liés au MCL ou d'un dysfonctionnement sévère imminent d'un organe est autorisée, mais une période de sevrage de 3 jours est requise avant l'enregistrement.

5. Avoir une indication clinique à traiter (par exemple, symptômes B, ou lymphadénopathie symptomatique ou progressive ou hépatosplénomégalie, ou cytopénie causée par MCL, etc.).
6. Statut de performance ECOG (PS) 0-2 (Annexe I).

7. Maladie évaluable, c'est-à-dire N'IMPORTE QUEL des éléments suivants :

   • Ganglion lymphatique mesurable ou lésion extraganglionnaire avec au moins un dimeson > 1,5 cm
   • Taille de la rate > 15 cm si la rate est atteinte par un MCL (sur la base d'une imagerie ou d'une biopsie)
   • WBC > 15 000/µL si le sang périphérique est impliqué dans le MCL (sur la base de la cytométrie en flux)
   • Atteinte de la moelle osseuse par MCL (> 10 % de la cellularité)
   • Lésion visible par endoscopie dont il est prouvé par biopsie qu'elle est impliquée dans le MCL

8. Répondez à TOUS les critères suivants dans les valeurs de laboratoire obtenues ≤ 14 jours avant l'inscription :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/µL sans facteur de croissance
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000/µL sans soutien transfusionnel (≥ 50 000/µL s'il existe des signes d'atteinte de la moelle osseuse par le MCL ou de splénomégalie due au MCL)
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL sans soutien transfusionnel
   • Prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × limite normale supérieure (LSN)
   • Temps de céphaline activée (aPTT) ou temps de céphaline partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, ou ≤ 3 × LSN s'il existe des preuves d'une atteinte hépatique parenchymateuse par MCL ; les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'hémolyse sont éligibles si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 3 × LSN, ou ≤ 5 × LSN s'il existe des signes d'atteinte hépatique parenchymateuse par MCL
   • Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault (Annexe II)
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche par ECHO ou MUGA ≥ 50 % (doit être dans les 12 mois précédant l'enregistrement).
10. Capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par la CISR.
11. Disposé à fournir des échantillons de recherche obligatoires sur le sang, la moelle osseuse, les tissus de biopsie de lymphome et les échantillons de salive pour la recherche corrélative.
12. Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi.
13. Test de grossesse sérique négatif effectué ≤ 7 jours avant l'enregistrement, pour les personnes en âge de procréer, définies comme post-ménarche et non postménopausique (c'est-à-dire ≥ 2 ans d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stérile (par exemple, post-hystérectomie, bilatérale). salpingectomie ou ovariectomie).
14. Les personnes en âge de procréer et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 1 mois (30 jours) après la dernière dose de pirtobrutinib et/ou de vénétoclax et pendant 12 mois après la dernière dose de rituximab. (Annexe III).
15. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de tout médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Atteinte du SNC par le MCL (par exemple, toute atteinte parenchymateuse, leptoméningée, du LCR, du nerf crânien, de la moelle épinière ou des racines nerveuses).
2. Enceinte ou envisagez de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans le mois suivant la dernière dose de pirtobrutinib et/ou de vénétoclax ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de rituximab ; ou allaiter ou prévoir d'allaiter pendant le traitement à l'étude ou dans la semaine suivant la dernière dose de pirtobrutinib et/ou de vénétoclax ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab.
3. Syndrome de malabsorption ou autre condition excluant la voie d'administration entérale.

4. L’un des médicaments suivants requis ou utilisation récente :

   • Utilisation d'un inhibiteur ou d'un inducteur fort ou modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A ≤ 7 jours avant l'enregistrement
   • Besoin prévu d'un inhibiteur ou d'un inducteur puissant du CYP3A au cours de l'étude qui ne peut être remplacé
   • Utilisation de pamplemousses ou de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de produits à base d'oranges de Séville, ou de carambole ≤ 3 jours avant l'inscription, ou utilisation prévue pendant l'étude
   • Besoin prévu d'un inhibiteur puissant de la P-gp au cours de l'étude
   • Anticoagulation avec un antagoniste de la vitamine K ≤ 7 jours avant l'enregistrement ou l'utilisation prévue au cours de l'étude
5. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec la bonne évaluation de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
6. Antécédents de trouble de la coagulation (par exemple hémophilie, maladie de von Willebrand, etc.) ou saignement actif.

7. Infections actives ou récentes, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Infections actives nécessitant un traitement (tel que des antibiotiques systémiques, des antiviraux ou des antifongiques) ≤ 7 jours avant l'enregistrement
   • Antécédents d'un test positif au COVID-19 (SRAS-CoV-2) (acide nucléique ou antigène) dans les 4 semaines précédant l'enregistrement, ou présence de symptômes cliniquement pertinents liés au COVID-19 ou d'infiltrats pulmonaires importants liés au COVID-19 dans patients ayant des antécédents de maladie COVID-19
   • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif REMARQUE : Les patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus en raison des interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le pirtobrutinib et du risque d'infections opportunistes par le VIH et les inhibiteurs irréversibles de la BTK. Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour que le patient soit éligible.
   • Infection active connue à cytomégalovirus (CMV)
   • Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif sont exclus. Les patients présentant un anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) positif et un AgHBs négatif nécessitent une évaluation par réaction en chaîne par polymérase (PCR) du VHB. Les patients qui sont positifs à la PCR VHB seront exclus. En raison de l'avertissement de la boîte noire du rituximab concernant la réactivation de l'hépatite B, les patients présentant un anticorps anti-hépatite B positif (anti-HBc) doivent suivre un traitement prophylactique avec un analogue nucléos(t)ide approuvé pour empêcher la réactivation.
   • Virus de l'hépatite C (VHC) : Si le résultat des anticorps contre l'hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C. Les patients qui sont positifs à l'ARN de l'hépatite C seront exclus.

8. Maladies cardiovasculaires non contrôlées, notamment :

   Hypertension non contrôlée (TAS > 160 mmHg ou PAD > 110 mmHg malgré 3 classes différentes d'antihypertenseurs à dose complète) Antécédents d'infarctus du myocarde ≤ 3 mois avant l'enregistrement Angor instable ou syndrome coronarien aigu ≤ 2 mois avant l'enregistrement New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou cardiomyopathie dilatée Arythmies incontrôlées ou symptomatiques REMARQUE : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissements ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque.

9. Prolongation de l'intervalle QT corrigée de la fréquence cardiaque (QTcF, calculé à l'aide de la formule de Fridericia : QTcF=QT/∛RR) > 470 msec.

   REMARQUE : Correction d'un complexe QRS élargi (par exemple, avec stimulation ou bloc de branche sous-jacent, etc.) autorisée (par exemple, "QTcF ajusté" = QTcF mesuré - [QRS mesuré - 90 ms]). La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.

10. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant l'inscription.
11. Maladie pulmonaire dépendante de l'oxygène (telle que la maladie pulmonaire interstitielle ou la BPCO).
12. Maladie inflammatoire de l'intestin en cours (telle que la colite ulcéreuse) nécessitant un traitement actif.
13. Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
14. Chirurgie majeure ≤ 28 jours avant l'inscription.
15. Vaccination avec un vaccin vivant ≤ 28 jours avant l'inscription.
16. Une autre tumeur maligne primitive (autre qu'un cancer cutané non mélanique localisé ou un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) qui n'est pas en rémission ou nécessite un traitement continu (à l'exception d'un traitement hormonal adjuvant pour un cancer du sein ou de la prostate non métastatique correctement traité), ou les limites attendues survie à ≤ 3 ans.