GATE1: Un estudio multicéntrico de fase II de la terapia combinada de pirtobrutinib, rituximab y venetoclax para pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Diagnóstico patológico confirmado de MCL con translocación de t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 (p. ej., tinción inmunohistoquímica positiva).
3. Las células MCL son positivas para CD20 (p. ej., tinción positiva en inmunohistoquímica o citometría de flujo).

4. Sin tratamiento sistémico previo dirigido a MCL (como quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y terapia celular) o radioterapia.

   NOTA: Se permite un ciclo corto de corticosteroides (p. ej., ≤ 1 semana por vía intravenosa o ≤ 2 semanas por vía oral) administrados para síntomas agudos relacionados con el MCL o disfunción orgánica grave inminente, pero se requiere un período de lavado de 3 días antes del registro.

5. Tener indicación clínica a tratar (p. ej., síntomas B, o linfadenopatía o hepatoesplenomegalia sintomática o progresiva, o citopenia causada por MCL, etc.).
6. Estado funcional ECOG (PS) 0-2 (Apéndice I).

7. Enfermedad evaluable, es decir, CUALQUIERA de las siguientes:

   • Lesión ganglionar o extranodal medible con al menos un dimeson > 1,5 cm
   • Tamaño del bazo > 15 cm si el bazo está afectado por MCL (según imágenes o biopsia)
   • Leucocitos > 15 000/μl si el MCL afecta la sangre periférica (según la citometría de flujo)
   • Afectación de la médula ósea por MCL (>10% de la celularidad)
   • Lesión visible endoscópicamente en la que se ha demostrado mediante biopsia que está afectada por el MCL

8. Cumplir con TODOS los siguientes criterios en valores de laboratorio obtenidos ≤ 14 días antes del registro:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL sin soporte de factor de crecimiento
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/μL sin soporte transfusional (≥ 50 000/μL si hay evidencia de afectación de la médula ósea por MCL o esplenomegalia debida a MCL)
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL sin soporte transfusional
   • Protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
   • Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, o ≤ 3 × LSN si hay evidencia de afectación del parénquima hepático por MCL; los pacientes con síndrome de Gilbert o hemólisis son elegibles si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 × LSN, o ≤ 5 × LSN si hay evidencia de afectación del parénquima hepático por MCL
   • Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice II)
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ECHO o MUGA ≥ 50% (debe ser dentro de los 12 meses previos al registro).
10. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
11. Dispuesto a proporcionar muestras obligatorias de sangre, médula ósea, tejido de biopsia de linfoma y saliva para investigación correlativa.
12. Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para seguimiento.
13. Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤ 7 días antes del registro, para personas en edad fértil, definida como posmenarquia y no posmenopáusica (es decir, ≥ 2 años de amenorrea no inducida por terapia) o quirúrgicamente estéril (por ejemplo, poshisterectomía, bilateral). salpingectomía u ooforectomía).
14. Las personas en edad fértil y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del tratamiento del estudio y durante 1 mes (30 días) después de la última dosis de pirtobrutinib y/o venetoclax y durante 12 meses después de la última dosis de rituximab. (Apéndice III).
15. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Afectación del SNC por MCL (p. ej., cualquier afectación parenquimatosa, leptomeníngea, LCR, nervio craneal o médula espinal o raíz nerviosa).
2. Embarazada o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de 1 mes después de la última dosis de pirtobrutinib y/o venetoclax o dentro de 12 meses después de la última dosis de rituximab; o amamantar o planea amamantar durante el tratamiento del estudio o dentro de 1 semana después de la última dosis de pirtobrutinib y/o venetoclax o dentro de los 6 meses siguientes a la última dosis de rituximab.
3. Síndrome de malabsorción u otra afección que impida la vía de administración enteral.

4. Cualquiera de los siguientes requisitos de medicación o uso reciente:

   • Uso de un inhibidor o inductor potente o moderado del citocromo P450 (CYP) 3A ≤ 7 días antes del registro
   • Necesidad prevista de un inhibidor o inductor potente de CYP3A durante el estudio que no puede sustituirse
   • Uso de pomelo o productos de pomelo, naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla, o carambola ≤ 3 días antes del registro, o uso previsto durante el estudio
   • Necesidad prevista de un inhibidor potente de la gp-P durante el estudio
   • Anticoagulación con un antagonista de la vitamina K ≤ 7 días antes del registro o uso previsto durante el estudio
5. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos.
6. Antecedentes de un trastorno hemorrágico (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand, etc.) o sangrado activo.

7. Infecciones activas o recientes, que incluyen, entre otras:

   • Infecciones activas que requieren tratamiento (como antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) ≤ 7 días antes del registro
   • Antecedentes de una prueba positiva de COVID-19 (SARS-CoV-2) (ácido nucleico o antígeno) dentro de las 4 semanas anteriores al registro, o presencia de síntomas clínicamente relevantes relacionados con COVID-19 o infiltrados pulmonares significativos relacionados con COVID-19 en pacientes con antecedentes de enfermedad COVID-19
   • Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo NOTA: Los pacientes que dieron positivo en la prueba del Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y pirtobrutinib y el riesgo de infecciones oportunistas tanto con VIH como con inhibidores irreversibles de BTK. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en la selección y el resultado debe ser negativo para que el paciente sea elegible.
   • Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV)
   • Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y HBsAg negativo requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VHB. Se excluirán los pacientes que tengan PCR del VHB positiva. Debido a la advertencia del recuadro negro de rituximab para la reactivación de la hepatitis B, los pacientes con anticuerpos del núcleo de la hepatitis B positivos (anti-HBc) deben recibir terapia profiláctica con un análogo de nucleós(t)ido aprobado para prevenir la reactivación.
   • Virus de la hepatitis C (VHC): si el resultado de los anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo.

8. Enfermedad cardiovascular no controlada que incluye, entre otras:

   Hipertensión no controlada (PAS > 160 mmHg o PAD > 110 mmHg a pesar de 3 clases diferentes de medicamentos antihipertensivos de dosis completa) Historia de infarto de miocardio ≤ 3 meses antes del registro Angina inestable o síndrome coronario agudo ≤ 2 meses antes del registro New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o miocardiopatía dilatada Arritmias sintomáticas o no controladas NOTA: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.

9. Prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTcF, calculado mediante la fórmula de Fridericia: QTcF=QT/∛RR) > 470 mseg.

   NOTA: Se permite la corrección del complejo QRS ensanchado (p. ej., con estimulación, o bloqueo de rama subyacente, etc.) (p. ej., "QTcF ajustado" = QTcF medido - [QRS medido - 90 ms]). La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF.

10. Historia de accidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes del registro.
11. Enfermedad pulmonar dependiente de oxígeno (como enfermedad pulmonar intersticial o EPOC).
12. Enfermedad inflamatoria intestinal continua (como colitis ulcerosa) que requiere tratamiento activo.
13. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Cirugía mayor ≤ 28 días antes del registro.
15. Vacunación con vacuna viva ≤ 28 días antes del registro.
16. Otra neoplasia maligna primaria (que no sea cáncer de piel no melanótico localizado o carcinoma in situ de cuello uterino o de mama) que no esté en remisión o requiera tratamiento continuo (excepto la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o de próstata no metastásico tratado adecuadamente), o límites esperados. supervivencia hasta ≤ 3 años.