GATE1: Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Kombinationstherapie mit Pirtobrutinib, Rituximab und Venetoclax für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Bestätigte pathologische Diagnose von MCL mit t(11;14)(q13;q32)-Translokation und/oder Cyclin-D1-Überexpression (z. B. positive immunhistochemische Färbung).
3. MCL-Zellen sind CD20-positiv (z. B. positive Färbung in der Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie).

4. Keine vorherige MCL-gerichtete systemische Behandlung (wie Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie und Zelltherapie) oder Strahlentherapie.

   HINWEIS: Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden (z. B. ≤ 1 Woche intravenös oder ≤ 2 Wochen oral) bei akuten MCL-bezogenen Symptomen oder drohender schwerer Organfunktionsstörung ist zulässig, vor der Registrierung ist jedoch eine Auswaschphase von 3 Tagen erforderlich.

5. Es besteht eine klinische Indikation zur Behandlung (z. B. B-Symptome oder symptomatische oder fortschreitende Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie oder durch MCL verursachte Zytopenie usw.).
6. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2 (Anhang I).

7. Auswertbare Krankheit, d. h. JEDE der folgenden:

   • Messbare Lymphknoten- oder extranodale Läsion mit mindestens einem Dimeson > 1,5 cm
   • Milzgröße > 15 cm, wenn die Milz von MCL betroffen ist (basierend auf Bildgebung oder Biopsie)
   • WBC > 15.000/µL, wenn peripheres Blut durch MCL betroffen ist (basierend auf Durchflusszytometrie)
   • Knochenmarksbeteiligung durch MCL (> 10 % der Zellularität)
   • Endoskopisch sichtbare Läsion, bei der durch Biopsie nachgewiesen wurde, dass sie an MCL beteiligt ist

8. Erfüllen Sie ALLE folgenden Kriterien bei den Laborwerten, die ≤ 14 Tage vor der Registrierung ermittelt wurden:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL ohne Wachstumsfaktorunterstützung
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL ohne Transfusionsunterstützung (≥ 50.000/µL, wenn Hinweise auf eine Knochenmarkbeteiligung durch MCL oder eine Splenomegalie aufgrund von MCL vorliegen)
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl ohne Transfusionsunterstützung
   • Prothrombin (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × obere Normalgrenze (ULN)
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN, wenn Hinweise auf eine parenchymale Leberbeteiligung durch MCL vorliegen; Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Hämolyse sind förderfähig, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN, wenn Hinweise auf eine parenchymale Leberbeteiligung durch MCL vorliegen
   • Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang II)
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach ECHO oder MUGA ≥ 50 % (muss innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung liegen).
10. Kann ein vom IRB genehmigtes Einverständnisformular verstehen und freiwillig unterzeichnen.
11. Bereit, obligatorische Forschungsblut-, Knochenmarks-, Lymphombiopsiegewebe- und Speichelproben für korrelative Forschung bereitzustellen.
12. Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.
13. Negativer Serumschwangerschaftstest, der ≤ 7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, für Personen im gebärfähigen Alter, definiert als postmenarche und nicht postmenopausal (d. h. ≥ 2 Jahre nicht therapieinduzierter Amenorrhoe) oder chirurgisch steril (z. B. posthysterektomisch, beidseitig). Salpingektomie oder Oophorektomie).
14. Fortpflanzungsfähige Personen und ihre Partner müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 1 Monat (30 Tage) nach der letzten Dosis von Pirtobrutinib und/oder Venetoclax und für 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (Anhang III).
15. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments keine Spermien zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. ZNS-Beteiligung durch MCL (z. B. Parenchym-, Leptomeningeal-, Liquor-, Hirnnerven-, Rückenmarks- oder Nervenwurzelbeteiligung).
2. Während der Studienbehandlung oder innerhalb eines Monats nach der letzten Dosis von Pirtobrutinib und/oder Venetoclax oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis von Rituximab schwanger sein oder eine Schwangerschaft planen; oder stillen oder planen, während der Studienbehandlung oder innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis von Pirtobrutinib und/oder Venetoclax oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Rituximab zu stillen.
3. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.

4. Eine der folgenden Medikamentenanforderungen oder kürzliche Einnahme:

   • Verwendung eines starken oder mäßigen Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitors oder -Induktors ≤ 7 Tage vor der Registrierung
   • Voraussichtlicher Bedarf eines starken CYP3A-Inhibitors oder -Induktors während der Studie, der nicht ersetzt werden kann
   • Verwendung von Grapefruit oder Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Produkten aus Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten ≤ 3 Tage vor der Registrierung oder geplante Verwendung während der Studie
   • Voraussichtlicher Bedarf an einem starken P-gp-Inhibitor während der Studie
   • Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten ≤ 7 Tage vor der Registrierung oder der voraussichtlichen Verwendung während der Studie
5. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
6. Vorgeschichte einer Blutungsstörung (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit usw.) oder aktiver Blutung.

7. Aktive oder kürzlich aufgetretene Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive Infektionen, die eine Behandlung erfordern (z. B. systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) ≤ 7 Tage vor der Registrierung
   • Vorgeschichte eines positiven COVID-19 (SARS-CoV-2)-Tests (Nukleinsäure oder Antigen) innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder Vorliegen anhaltender klinisch relevanter COVID-19-bedingter Symptome oder COVID-19-bedingter signifikanter Lungeninfiltrate in Patienten mit einer COVID-19-Erkrankung in der Vorgeschichte
   • Positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) HINWEIS: Patienten, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Pirtobrutinib und dem Risiko opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit irreversiblen BTK-Inhibitoren ausgeschlossen. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis sollte negativ sein, damit der Patient in Frage kommt.
   • Bekannte aktive Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV).
   • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen eine HBV-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Untersuchung. Patienten, die HBV-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Aufgrund der Black-Box-Warnung von Rituximab zur Hepatitis-B-Reaktivierung sollten Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) eine prophylaktische Therapie mit einem zugelassenen Nukleos(t)id-Analogon erhalten, um eine Reaktivierung zu verhindern.
   • Hepatitis-C-Virus (HCV): Wenn das Hepatitis-C-Antikörperergebnis positiv ist, muss der Patient ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.

8. Unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   Unkontrollierter Bluthochdruck (SBP > 160 mmHg oder DBP > 110 mmHg trotz 3 verschiedener Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten in voller Dosis) Vorgeschichte eines Myokardinfarkts ≤ 3 Monate vor der Registrierung Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom ≤ 2 Monate vor der Registrierung New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder symptomatische Herzinsuffizienz oder dilatative Kardiomyopathie. Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien. HINWEIS: Patienten mit Herzschrittmachern sind berechtigt, wenn bei ihnen in der Vergangenheit keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien während der Verwendung des Herzschrittmachers aufgetreten sind

9. Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF, berechnet nach Fridericias Formel: QTcF=QT/∛RR) > 470 ms.

   HINWEIS: Korrektur für erweiterten QRS-Komplex (z. B. durch Stimulation oder zugrunde liegenden Schenkelblock usw.) zulässig (z. B. „Angepasster QTcF“ = gemessener QTcF – [gemessener QRS – 90 ms]). Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist.

10. Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls ≤ 6 Monate vor der Registrierung.
11. Sauerstoffabhängige Lungenerkrankung (wie interstitielle Lungenerkrankung oder COPD).
12. Andauernde entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa), die eine aktive Behandlung erfordert.
13. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
14. Größere Operation ≤ 28 Tage vor der Registrierung.
15. Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tage vor der Registrierung.
16. Eine andere primäre bösartige Erkrankung (außer lokalisiertem nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), die sich nicht in Remission befindet oder eine fortlaufende Behandlung erfordert (außer einer adjuvanten Hormontherapie bei ausreichend behandeltem nicht-metastasiertem Brust- oder Prostatakrebs) oder erwartete Grenzwerte aufweist Überleben bis ≤ 3 Jahre.