GATE1: Een multicenter fase II-onderzoek naar de combinatietherapie van pirtobrutinib, rituximab en venetoclax voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar oud.
2. Bevestigde pathologische diagnose van MCL met t(11;14)(q13;q32)-translocatie en/of overexpressie van cycline D1 (bijv. positieve immunohistochemische kleuring).
3. MCL-cellen zijn CD20-positief (bijvoorbeeld positieve kleuring op immunohistochemie of flowcytometrie).

4. Geen eerdere MCL-gerichte systemische behandeling (zoals chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie en cellulaire therapie) of radiotherapie.

   OPMERKING: Een korte kuur met corticosteroïden (bijv. ≤ 1 week intraveneus of ≤ 2 weken oraal) gegeven voor acute MCL-gerelateerde symptomen of dreigende ernstige orgaandisfunctie is toegestaan, maar vóór registratie is een wash-outperiode van 3 dagen vereist.

5. Een klinische indicatie heeft om te behandelen (bijv. B-symptomen, of symptomatische of progressieve lymfadenopathie of hepatosplenomegalie, of cytopenie veroorzaakt door MCL, enz.).
6. ECOG-prestatiestatus (PS) 0-2 (bijlage I).

7. Evalueerbare ziekte, d.w.z. EEN van de volgende:

   • Meetbare lymfeklier- of extranodale laesie met minimaal één dimeson > 1,5 cm
   • Miltgrootte > 15 cm als de milt betrokken is bij MCL (op basis van beeldvorming of biopsie)
   • WBC > 15.000/μL als perifeer bloed betrokken is bij MCL (gebaseerd op flowcytometrie)
   • Betrokkenheid van beenmerg door MCL (> 10% van de cellulairiteit)
   • Endoscopisch zichtbare laesie waarvan door biopsie is bewezen dat deze betrokken is bij MCL

8. Voldoe aan ALLE volgende criteria in laboratoriumwaarden verkregen ≤ 14 dagen vóór registratie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μL zonder ondersteuning van groeifactoren
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μL zonder transfusieondersteuning (≥ 50.000/μL als er aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van het beenmerg door MCL of splenomegalie als gevolg van MCL)
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl zonder transfusieondersteuning
   • Protrombine (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, of ≤ 3 x ULN als er aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van de parenchymale lever door MCL; patiënten met het syndroom van Gilbert of hemolyse komen in aanmerking als het directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN is
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 3 x ULN, of ≤ 5 x ULN als er aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van de parenchymale lever door MCL
   • Creatinineklaring > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Bijlage II)
9. Linkerventrikel-ejectiefractie door ECHO of MUGA ≥ 50% (moet binnen 12 maanden voorafgaand aan registratie zijn).
10. In staat om een ​​door de IRB goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen.
11. Bereid om verplicht onderzoeksbloed, beenmerg, lymfoombiopsieweefsel en speekselspecimens te verstrekken voor correlatief onderzoek.
12. Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up.
13. Negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd ≤ 7 dagen vóór registratie, voor personen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als postmenarche en niet postmenopauzaal (d.w.z. ≥ 2 jaar niet door therapie geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel (bijv. post-hysterectomie, bilaterale salpingectomie of ovariëctomie).
14. Personen die vruchtbaar zijn en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 1 maand (30 dagen) na de laatste dosis pirtobrutinib en/of venetoclax en gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituximab (Bijlage III).
15. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid van het CZS door MCL (bijvoorbeeld elke betrokkenheid van parenchym, leptomeningeaal, CSF, hersenzenuw, ruggenmerg of zenuwwortel).
2. Zwanger bent of van plan bent zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib en/of venetoclax of binnen 12 maanden na de laatste dosis rituximab; of borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 1 week na de laatste dosis pirtobrutinib en/of venetoclax of binnen 6 maanden na de laatste dosis rituximab.
3. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale toedieningsweg onmogelijk maakt.

4. Een van de volgende medicatievereisten of recent gebruik:

   • Gebruik van een sterke of matige cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of inductor ≤ 7 dagen vóór registratie
   • Verwachte behoefte aan een sterke CYP3A-remmer of -inductor tijdens het onderzoek die niet kan worden vervangen
   • Gebruik van grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of producten van Sevilla-sinaasappelen, of sterfruit ≤ 3 dagen vóór registratie, of gepland gebruik tijdens het onderzoek
   • Verwachte behoefte aan een sterke P-gp-remmer tijdens het onderzoek
   • Antistolling met een vitamine K-antagonist ≤ 7 dagen vóór registratie of verwacht gebruik tijdens het onderzoek
5. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdige ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of die de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven behandelingen aanzienlijk zouden belemmeren.
6. Voorgeschiedenis van een bloedingsstoornis (bijvoorbeeld hemofilie, de ziekte van von Willebrand, enz.) of actieve bloeding.

7. Actieve of recente infecties, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Actieve infecties die behandeling vereisen (zoals systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen) ≤ 7 dagen vóór registratie
   • Geschiedenis van een positieve COVID-19 (SARS-CoV-2) test (nucleïnezuur of antigeen) binnen 4 weken voorafgaand aan registratie, of aanwezigheid van aanhoudende COVID-19-gerelateerde klinisch relevante symptomen of COVID-19-gerelateerde significante longinfiltraten in patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte COVID-19
   • Positief voor het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) OPMERKING: Patiënten die positief zijn getest op het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) zijn uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicijnen en pirtobrutinib en het risico op opportunistische infecties met zowel HIV als onomkeerbare BTK-remmers. Voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn om in aanmerking te komen voor de patiënt.
   • Bekende actieve Cytomegalovirus (CMV) infectie
   • Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en negatief HBsAg vereisen evaluatie van de HBV-polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die HBV-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Vanwege de black box-waarschuwing van rituximab voor reactivatie van Hepatitis B, moeten patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) profylactische therapie krijgen met een goedgekeurde nucleos(t)ide-analoog om reactivatie te voorkomen.
   • Hepatitis C-virus (HCV): Als het hepatitis C-antilichaamresultaat positief is, moet de patiënt een negatief resultaat hebben voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA). Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten.

8. Ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot:

   Ongecontroleerde hypertensie (SBP > 160 mmHg of DBP > 110 mmHg ondanks 3 verschillende klassen van volledige dosis antihypertensiva) Voorgeschiedenis van myocardinfarct ≤ 3 maanden vóór registratie Instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom ≤ 2 maanden vóór registratie New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV of symptomatisch congestief hartfalen of gedilateerde cardiomyopathie Ongecontroleerde of symptomatische aritmieën OPMERKING: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker

9. Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF, berekend met behulp van de formule van Fridericia: QTcF=QT/∛RR) > 470 msec.

   OPMERKING: Correctie voor verbreed QRS-complex (bijv. met stimulatie of onderliggend bundeltakblok, enz.) toegestaan ​​(bijv. "Aangepaste QTcF" = gemeten QTcF - [gemeten QRS - 90 ms]). Correctie van vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel het gebruik van het betreffende geneesmiddel te staken, ofwel over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.

10. Voorgeschiedenis van cerebraal vasculair accident ≤ 6 maanden vóór registratie.
11. Zuurstofafhankelijke longziekte (zoals interstitiële longziekte of COPD).
12. Aanhoudende inflammatoire darmziekte (zoals colitis ulcerosa) die een actieve behandeling vereist.
13. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
14. Grote operatie ≤ 28 dagen vóór registratie.
15. Vaccinatie met een levend vaccin ≤ 28 dagen vóór registratie.
16. Een andere primaire maligniteit (anders dan gelokaliseerde niet-melanotische huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst) die niet in remissie is of een voortdurende behandeling vereist (behalve adjuvante hormonale therapie voor adequaat behandelde niet-gemetastaseerde borst- of prostaatkanker), of verwachte grenzen overleving tot ≤ 3 jaar.