GATE1：Pirtobrutinib、Rituximab 和 Venetoclax 联合疗法治疗既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的多中心 II 期研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. 确诊为 MCL 的病理学诊断，伴有 t(11;14)(q13;q32) 易位和/或细胞周期蛋白 D1 过表达（例如，免疫组织化学染色阳性）。
3. MCL 细胞呈 CD20 阳性（例如，免疫组织化学或流式细胞术染色呈阳性）。

4. 既往未接受过针对 MCL 的全身治疗（如化疗、免疫治疗、靶向治疗和细胞治疗）或放疗。

   注：允许针对急性 MCL 相关症状或即将发生的严重器官功能障碍给予短疗程皮质类固醇（例如，≤ 1 周静脉注射或≤ 2 周口服），但在注册前需要 3 天的冲洗期。

5. 有临床治疗指征（如B症状，或症状性或进行性淋巴结肿大或肝脾肿大，或MCL引起的血细胞减少等）。
6. ECOG 表现状态 (PS) 0-2（附录 I）。

7. 可评估的疾病，即以下任何一种：

   • 可测量的淋巴结或结外病变，至少有一个直径 > 1.5 cm
   • 如果 MCL 累及脾脏，则脾脏大小 > 15 cm（基于影像学或活检）
   • 如果外周血受 MCL 影响，WBC > 15,000/μL（基于流式细胞术）
   • MCL 累及骨髓（> 10% 的细胞结构）
   • 内镜下可见的病变，经活检证实与 MCL 相关

8. 注册前 14 天以内获得的实验室值满足以下所有标准：

   • 无生长因子支持时绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/μL
   • 无输血支持时血小板计数 ≥ 75,000/μL（如果有证据表明 MCL 累及骨髓或 MCL 导致脾肿大，则血小板计数≥ 50,000/μL）
   • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL，无输血支持
   • 凝血酶原 (PT) 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)
   • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 × ULN
   • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN，或 ≤ 3 × ULN（如果有 MCL 累及肝实质的证据）；如果直接胆红素≤ 1.5 × ULN，则患有吉尔伯特综合征或溶血的患者符合资格
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN，或 ≤ 5 × ULN（如果有 MCL 累及肝实质的证据）
   • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率 > 50 mL/min（附录 II）
9. 通过 ECHO 或 MUGA 测得的左心室射血分数≥ 50%（必须在注册前 12 个月内）。
10. 能够理解并自愿签署 IRB 批准的知情同意书。
11. 愿意提供强制性研究血液、骨髓、淋巴瘤活检组织、唾液标本用于相关研究。
12. 愿意返回招生机构进行随访。
13. 对于有生育能力的人，登记前 ≤ 7 天完成的血清妊娠测试呈阴性，定义为初潮后而非绝经后（即非治疗引起的闭经≥2 年）或手术绝育（例如子宫切除术后、双侧子宫切除术后）输卵管切除术或卵巢切除术）。
14. 有生育潜力的人及其伴侣必须同意在研究治疗期间、最后一剂吡托布替尼和/或维奈托克后 1 个月（30 天）内以及最后一剂利妥昔单抗后 12 个月内使用高效节育方法（附录三）。
15. 男性必须同意在研究治疗期间以及最后一次服用任何研究药物后的 3 个月内不捐献精子。

排除标准：

1. MCL 累及中枢神经系统（例如，任何实质、软脑膜、脑脊液、脑神经或脊髓或神经根受累）。
2. 在研究治疗期间或最后一次服用吡托布替尼和/或维奈托克后 1 个月内或最后一次服用利妥昔单抗后 12 个月内怀孕或计划怀孕；或母乳喂养或计划在研究治疗期间或在最后一次服用吡托布替尼和/或维奈托克后 1 周内或在最后一次服用利妥昔单抗后 6 个月内进行母乳喂养。
3. 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的病症。

4. 任何以下药物要求或最近使用过：

   • 注册前 7 天以内使用强或中度细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂或诱导剂
   • 研究期间预期需要无法替代的强 CYP3A 抑制剂或诱导剂
   • 在注册或研究期间计划使用前 ≤ 3 天使用葡萄柚或葡萄柚产品、塞维利亚橙子或塞维利亚橙子产品或杨桃
   • 研究期间预期需要强效 P-gp 抑制剂
   • 在注册或研究期间预期使用前 ≤ 7 天使用维生素 K 拮抗剂抗凝
5. 根据研究者的判断，合并的全身性疾病或其他严重的并发疾病将使患者不适合参加本研究或显着干扰对处方方案的安全性和毒性的正确评估。
6. 有出血性疾病史（例如血友病、血管性血友病等）或活动性出血。

7. 活跃或近期感染，包括但不限于：

   • 注册前 7 天以内需要治疗的活动性感染（例如全身抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物）
   • 注册前 4 周内有过 COVID-19 (SARS-CoV-2) 检测呈阳性（核酸或抗原）的病史，或者在以下情况中持续存在与 COVID-19 相关的临床相关症状或与 COVID-19 相关的显着肺部浸润有 COVID-19 病史的患者
   • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性注：人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者被排除在外，因为抗逆转录病毒药物和吡托布替尼之间存在潜在的药物相互作用，以及 HIV 和不可逆 BTK 抑制剂的机会性感染风险。 对于 HIV 状况未知的患者，将在筛查时进行 HIV 检测，结果应为阴性，患者才有资格。
   • 已知的活动性巨细胞病毒 (CMV) 感染
   • 乙型肝炎病毒（HBV）：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者被排除在外。 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且 HBsAg 阴性的患者需要进行 HBV 聚合酶链反应（PCR）评估。 HBV PCR 阳性的患者将被排除。 由于利妥昔单抗针对乙型肝炎再激活的黑框警告，乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性的患者应使用已批准的核苷（酸）类似物进行预防性治疗，以防止再激活。
   • 丙型肝炎病毒（HCV）：如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则患者需要丙型肝炎核糖核酸（RNA）结果呈阴性。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除。

8. 不受控制的心血管疾病，包括但不限于：

   未受控制的高血压（SBP > 160 mmHg 或 DBP > 110 mmHg，尽管使用了 3 种不同类别的全剂量抗高血压药物） 注册前 ≤ 3 个月的心肌梗塞病史 注册前 ≤ 2 个月的不稳定心绞痛或急性冠状动脉综合征 New York Heart协会 (NYHA) III 级或 IV 级或有症状的充血性心力衰竭或扩张型心肌病 不受控制或有症状的心律失常 注意：使用起搏器的患者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常史，则符合资格

9. 根据心率校正的 QT 间期延长（QTcF，使用 Fridericia 公式计算：QTcF=QT/∛RR）> 470 毫秒。

   注：允许对加宽的 QRS 波群（例如，起搏或潜在束支传导阻滞等）进行校正（例如，“调整后的 QTcF”= 测量的 QTcF - [测量的 QRS - 90 ms]）。 研究者可酌情尝试纠正可疑的药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床上安全的情况下才可尝试纠正，即停用有问题的药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物。

10. 登记前≤6个月有脑血管意外史。
11. 氧依赖性肺病（如间质性肺病或慢性阻塞性肺病）。
12. 持续的炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）需要积极治疗。
13. 会限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况。
14. 大手术 ≤ 注册前 28 天。
15. 注册前 ≤ 28 天接种活疫苗。
16. 另一种原发性恶性肿瘤（局部非黑色素皮肤癌或子宫颈或乳腺癌原位癌除外）未缓解或需要持续治疗（充分治疗的非转移性乳腺癌或前列腺癌的辅助激素治疗除外），或限制预期生存期≤3年。