GATE1: Multicentrická studie fáze II kombinované terapie pirtobrutinibem, rituximabem a venetoclaxem pro pacienty s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Potvrzená patologická diagnóza MCL s translokací t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrnou expresí cyklinu D1 (např. pozitivní imunohistochemické barvení).
3. MCL buňky jsou CD20 pozitivní (např. pozitivní barvení na imunohistochemii nebo průtokové cytometrii).

4. Žádná předchozí systémová léčba zaměřená na MCL (jako je chemoterapie, imunoterapie, cílená terapie a buněčná terapie) nebo radioterapie.

   POZNÁMKA: Krátkodobá léčba kortikosteroidy (např. ≤ 1 týden intravenózního nebo ≤ 2 týdny perorálního podávání) podávaná pro akutní symptomy související s MCL nebo hrozící těžkou orgánovou dysfunkci je povolena, ale před registrací je vyžadována 3denní vymývací perioda.

5. Mít klinickou indikaci k léčbě (např. B symptomy nebo symptomatická nebo progresivní lymfadenopatie nebo hepatosplenomegalie nebo cytopenie způsobená MCL atd.).
6. Stav výkonu ECOG (PS) 0-2 (Příloha I).

7. Hodnotitelná nemoc, tj. NĚCO z následujícího:

   • Měřitelná lymfatická uzlina nebo extranodální léze s alespoň jedním dimesonem > 1,5 cm
   • Velikost sleziny > 15 cm, pokud je slezina postižena MCL (na základě zobrazení nebo biopsie)
   • WBC > 15 000/µl, pokud je periferní krev zahrnuta MCL (na základě průtokové cytometrie)
   • Postižení kostní dřeně MCL (> 10 % celularity)
   • Endoskopicky viditelná léze, u které je biopsií prokázána účast MCL

8. Splňte VŠECHNA následující kritéria v laboratorních hodnotách získaných ≤ 14 dní před registrací:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µl bez podpory růstovým faktorem
   • Počet krevních destiček ≥ 75 000/µl bez transfuzní podpory (≥ 50 000/µl, pokud existuje důkaz o postižení kostní dřeně MCL nebo splenomegalii v důsledku MCL)
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl bez transfuzní podpory
   • Protrombin (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní normální limit (ULN)
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN, pokud je prokázáno postižení parenchymálních jater MCL; pacienti s Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou jsou způsobilí, pokud je přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, pokud je prokázáno postižení parenchymálních jater MCL
   • Clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha II)
9. Ejekční frakce levé komory podle ECHO nebo MUGA ≥ 50 % (musí být do 12 měsíců před registrací).
10. Schopnost porozumět formuláři informovaného souhlasu schválenému IRB a dobrovolně jej podepsat.
11. Ochota poskytnout povinné vzorky krve, kostní dřeně, biopsie lymfomu a slin pro korelativní výzkum.
12. Ochotný vrátit se do přijímací instituce pro další sledování.
13. Negativní těhotenský test v séru provedený ≤ 7 dní před registrací u osob ve fertilním věku, definovaný jako postmenarche a nikoli postmenopauzální (tj. ≥ 2 roky neléčebně vyvolané amenorey) nebo chirurgicky sterilní (např. po hysterektomii, bilaterální salpingektomie nebo ooforektomie).
14. Osoby s reprodukčním potenciálem a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod po dobu trvání studijní léčby a po dobu 1 měsíce (30 dnů) po poslední dávce pirtobrutinibu a/nebo venetoclaxu a po dobu 12 měsíců po poslední dávce rituximabu (Příloha III).
15. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Postižení CNS MCL (např. jakýkoli parenchymální, leptomeningeální, CSF, kraniální nerv nebo postižení míchy nebo nervových kořenů).
2. těhotná nebo plánujete otěhotnět během studijní léčby nebo do 1 měsíce po poslední dávce pirtobrutinibu a/nebo venetoclaxu nebo do 12 měsíců po poslední dávce rituximabu; nebo kojíte nebo plánujete kojit během studijní léčby nebo do 1 týdne po poslední dávce pirtobrutinibu a/nebo venetoklaxu nebo do 6 měsíců po poslední dávce rituximabu.
3. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.

4. Jakýkoli z následujících požadavků na léky nebo nedávné užívání:

   • Použití silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP) 3A ≤ 7 dní před registrací
   • Předpokládaný požadavek na silný inhibitor nebo induktor CYP3A během studie, který nelze nahradit
   • Použití grapefruitu nebo grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo produktů ze sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce ≤ 3 dny před registrací nebo plánované použití během studie
   • Předpokládaná potřeba silného inhibitoru P-gp během studie
   • Antikoagulace antagonistou vitaminu K ≤ 7 dní před registrací nebo předpokládaným použitím během studie
5. Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
6. Poruchy krvácení v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba atd.) nebo aktivní krvácení.

7. Aktivní nebo nedávné infekce, včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní infekce vyžadující léčbu (jako jsou systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) ≤ 7 dní před registrací
   • Anamnéza pozitivního testu na COVID-19 (SARS-CoV-2) (nukleová kyselina nebo antigen) během 4 týdnů před registrací nebo přítomnost pokračujících klinicky relevantních příznaků souvisejících s COVID-19 nebo významných plicních infiltrátů souvisejících s COVID-19 v pacientů s onemocněním COVID-19 v anamnéze
   • Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) POZNÁMKA: Pacienti, kteří byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a pirtobrutinibem a riziku oportunních infekcí jak HIV, tak ireverzibilních inhibitorů BTK. U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek by měl být negativní, aby byl pacient způsobilý.
   • Známá aktivní infekce cytomegalovirem (CMV).
   • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují vyhodnocení HBV polymerázové řetězové reakce (PCR). Pacienti, kteří jsou HBV PCR pozitivní, budou vyloučeni. Vzhledem k varování černé skříňky rituximabu před reaktivací hepatitidy B by pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) měli mít profylaktickou léčbu schváleným analogem nukleos(t)idu, aby se zabránilo reaktivaci.
   • Virus hepatitidy C (HCV): Pokud je výsledek protilátek proti hepatitidě C pozitivní, pacient bude muset mít negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.

8. Nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   Nekontrolovaná hypertenze (SBP > 160 mmHg nebo DBP > 110 mmHg navzdory 3 různým třídám plných dávek antihypertenziv) Anamnéza infarktu myokardu ≤ 3 měsíce před registrací Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom ≤ 2 měsíce před registrací New York Heart Asociace (NYHA) Třída III nebo IV nebo symptomatické městnavé srdeční selhání nebo dilatační kardiomyopatie Nekontrolované nebo symptomatické arytmie POZNÁMKA: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru

9. Prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF, vypočteno pomocí Fridericiina vzorce: QTcF=QT/∛RR) > 470 ms.

   POZNÁMKA: Korekce rozšířeného komplexu QRS (např. se stimulací nebo blokem spodního raménka atd.) je povolena (např. „Upravené QTcF“ = naměřené QTcF – [naměřené QRS – 90 ms]). O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.

10. Cévní mozková příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců před registrací.
11. Onemocnění plic závislé na kyslíku (jako je intersticiální plicní onemocnění nebo CHOPN).
12. Probíhající zánětlivé onemocnění střev (jako je ulcerózní kolitida) vyžadující aktivní léčbu.
13. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
14. Velká operace ≤ 28 dní před registrací.
15. Očkování živou vakcínou ≤ 28 dní před registrací.
16. Jiná primární malignita (jiná než lokalizovaná nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu), která není v remisi nebo vyžaduje pokračující léčbu (s výjimkou adjuvantní hormonální terapie u adekvátně léčené nemetastatické rakoviny prsu nebo prostaty), nebo očekávané limity přežití do ≤ 3 let.