GATE1: Wieloośrodkowe badanie fazy II dotyczące terapii skojarzonej pirtobrutynibem, rytuksymabem i wenetoklaksem u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Potwierdzona diagnoza patologiczna MCL z translokacją t(11;14)(q13;q32) i/lub nadekspresją cykliny D1 (np. dodatnie barwienie immunohistochemiczne).
3. Komórki MCL są CD20-dodatnie (np. dodatnie barwienie w immunohistochemii lub cytometrii przepływowej).

4. Brak wcześniejszego leczenia systemowego ukierunkowanego na MCL (takiego jak chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana i terapia komórkowa) ani radioterapii.

   UWAGA: Dozwolona jest krótka kuracja kortykosteroidami (np. ≤ 1 tydzień dożylnie lub ≤ 2 tygodnie doustnie) podawanych w przypadku ostrych objawów związanych z MCL lub zagrażającej ciężkiej dysfunkcji narządów, ale przed rejestracją wymagany jest okres wypłukania wynoszący 3 dni.

5. Mają wskazania kliniczne do leczenia (np. objawy B, objawowa lub postępująca limfadenopatia, powiększenie wątroby i śledziony lub cytopenia spowodowana MCL itp.).
6. Stan sprawności ECOG (PS) 0-2 (Załącznik I).

7. Choroba podlegająca ocenie, tj. DOWOLNA z poniższych:

   • Mierzalny węzeł chłonny lub zmiana pozawęzłowa z co najmniej jednym dimezonem > 1,5 cm
   • Wielkość śledziony > 15 cm, jeśli śledziona jest zajęta przez MCL (na podstawie obrazowania lub biopsji)
   • WBC > 15 000/µl, jeśli MCL obejmuje krew obwodową (na podstawie cytometrii przepływowej)
   • Zajęcie szpiku kostnego przez MCL (> 10% komórkowości)
   • Endoskopowo widoczna zmiana, której udział w biopsji potwierdzono przez MCL

8. Spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria w wynikach badań laboratoryjnych uzyskanych ≤ 14 dni przed rejestracją:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/µl bez wspomagania czynnikiem wzrostu
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl bez konieczności transfuzji (≥ 50 000/µl, jeśli istnieją dowody na zajęcie szpiku kostnego przez MCL lub powiększenie śledziony z powodu MCL)
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl bez wsparcia transfuzji
   • Protrombina (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub ≤ 3 × GGN, jeśli istnieją dowody na zajęcie miąższu wątroby przez MCL; kwalifikują się pacjenci z zespołem Gilberta lub hemolizą, jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi ≤ 1,5 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN lub ≤ 5 × GGN, jeśli istnieją dowody na zajęcie miąższu wątroby przez MCL
   • Klirens kreatyniny > 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik II)
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory metodą ECHO lub MUGA ≥ 50% (musi nastąpić w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją).
10. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB.
11. Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi, szpiku kostnego, tkanki biopsyjnej chłoniaka i śliny do badań korelacyjnych.
12. Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu dalszych działań.
13. Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany ≤ 7 dni przed rejestracją, w przypadku osób w wieku rozrodczym, zdefiniowanych jako po pierwszej miesiączce, a nie po menopauzie (tj. ≥ 2 lata braku miesiączki niespowodowanej leczeniem) lub sterylnych chirurgicznie (np. po histerektomii, obustronny salpingektomia lub jajnik).
14. Osoby w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez czas trwania leczenia objętego badaniem oraz przez 1 miesiąc (30 dni) po ostatniej dawce pirtobrutynibu i/lub wenetoklaksu oraz przez 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu (Załącznik III).
15. Mężczyźni muszą zgodzić się na to, że nie będą dawcami nasienia przez cały czas trwania leczenia objętego badaniem oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Zajęcie OUN przez MCL (np. zajęcie miąższu, opon mózgowo-rdzeniowych, płynu mózgowo-rdzeniowego, nerwu czaszkowego, rdzenia kręgowego lub korzenia nerwowego).
2. Jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 1 miesiąca od ostatniej dawki pirtobrutynibu i/lub wenetoklaksu lub w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki rytuksymabu; lub karmi piersią lub planuje karmić piersią w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 1 tygodnia po ostatniej dawce pirtobrutynibu i (lub) wenetoklaksu lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.
3. Zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający podanie dojelitowe.

4. Którekolwiek z poniższych wymagań dotyczących leków lub niedawne zażywanie:

   • Stosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora cytochromu P450 (CYP) 3A ≤ 7 dni przed rejestracją
   • Przewidywane zapotrzebowanie na silny inhibitor lub induktor CYP3A podczas badania, którego nie można zastąpić
   • Stosowanie grejpfruta lub produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich lub produktów z pomarańczy sewilskich lub owoców gwiaździstych ≤ 3 dni przed rejestracją lub planowane użycie w trakcie badania
   • Przewidywane zapotrzebowanie na silny inhibitor P-gp podczas badania
   • Leczenie przeciwzakrzepowe antagonistą witaminy K ≤ 7 dni przed rejestracją lub przewidywanym zastosowaniem w trakcie badania
5. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inna ciężka choroba współistniejąca, która w ocenie badacza spowodowałaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócałby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
6. Historia zaburzeń krzepnięcia (np. hemofilia, choroba von Willebranda itp.) lub aktywne krwawienie.

7. Aktywne lub niedawne infekcje, w tym między innymi:

   • Aktywne infekcje wymagające leczenia (takie jak antybiotyki ogólnoustrojowe, leki przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze) ≤ 7 dni przed rejestracją
   • Historia dodatniego wyniku testu na obecność wirusa Covid-19 (SARS-CoV-2) (kwasu nukleinowego lub antygenu) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub obecność utrzymujących się, istotnych klinicznie objawów związanych z COVID-19 lub istotnych nacieków płucnych związanych z COVID-19 w pacjentów, u których w przeszłości występowała choroba Covid-19
   • Dodatni wynik badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) UWAGA: Pacjenci, u których wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny, są wykluczeni ze względu na potencjalne interakcje lekowe pomiędzy lekami przeciwretrowirusowymi i pirtobrutynibem oraz ryzyko zakażeń oportunistycznych zarówno wirusem HIV, jak i nieodwracalnymi inhibitorami BTK. W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik powinien być negatywny, aby pacjent mógł się zakwalifikować.
   • Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV).
   • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczeni są pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy HBV (PCR). Pacjenci, którzy uzyskają dodatni wynik testu HBV PCR, zostaną wykluczeni. Ze względu na ostrzeżenie o czarnej skrzynce rytuksymabu dotyczące reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc) powinni otrzymywać profilaktyczne leczenie zatwierdzonym analogiem nukleo(t)ide, aby zapobiec reaktywacji.
   • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Jeśli wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, pacjent będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni.

8. Niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   Niekontrolowane nadciśnienie (SBP > 160 mmHg lub DBP > 110 mmHg pomimo 3 różnych klas leków przeciwnadciśnieniowych w pełnych dawkach) Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 3 miesiące przed rejestracją Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy ≤ 2 miesiące przed rejestracją New York Heart Stowarzyszenie (NYHA) Klasa III lub IV lub objawowa zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia rozstrzeniowa Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu UWAGA: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mieli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas używania rozrusznika

9. Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF, obliczone na podstawie wzoru Fridericii: QTcF=QT/∛RR) > 470 ms.

   UWAGA: Dozwolona jest korekta w przypadku poszerzonego zespołu QRS (np. ze stymulacją lub leżącym u jego podstaw blokiem odnogi pęczka Hisa itp.) (np. „skorygowany QTcF” = zmierzony QTcF – [zmierzony QRS – 90 ms]). Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF.

10. Historia udaru naczyniowo-mózgowego ≤ 6 miesięcy przed rejestracją.
11. Choroba płuc zależna od tlenu (taka jak śródmiąższowa choroba płuc lub POChP).
12. Trwająca choroba zapalna jelit (taka jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego) wymagająca aktywnego leczenia.
13. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
14. Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 28 dni przed rejestracją.
15. Szczepienie żywą szczepionką ≤ 28 dni przed rejestracją.
16. Inny pierwotny nowotwór złośliwy (inny niż zlokalizowany nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy lub piersi), który nie znajduje się w remisji lub wymaga ciągłego leczenia (z wyjątkiem uzupełniającej terapii hormonalnej w przypadku odpowiednio leczonego raka piersi lub prostaty bez przerzutów) lub oczekiwanych limitów przeżycie do ≤ 3 lat.