GATE1: 이전에 치료받지 않은 맨틀 세포 림프종 환자를 위한 피르토브루티닙, 리툭시맙 및 베네토클락스 병용 요법에 대한 다기관 제2상 연구

포함 기준:

1. 연령 ≥ 18세.
2. t(11;14)(q13;q32) 전위 및/또는 사이클린 D1 과발현(예: 양성 면역조직화학 염색)으로 MCL의 병리학적 진단이 확인되었습니다.
3. MCL 세포는 CD20 양성입니다(예: 면역조직화학 또는 유세포 분석에서 양성 염색).

4. 이전에 MCL 지향 전신 치료(화학요법, 면역요법, 표적요법, 세포요법 등)나 방사선요법을 받은 적이 없습니다.

   참고: 급성 MCL 관련 증상 또는 임박한 심각한 장기 기능 장애에 대해 제공되는 단기 코르티코스테로이드(예: 정맥 주사 1주 이하 또는 경구 2주 이하)는 허용되지만 등록 전에 3일의 휴약 기간이 필요합니다.

5. 치료할 임상 적응증(예: B 증상, 증상이 있거나 진행성인 림프절 종대, 간비종대, MCL로 인한 혈구감소증 등)이 있는 경우.
6. ECOG 수행 상태(PS) 0-2(부록 I).

7. 평가 가능한 질병, 즉 다음 중 하나:

   • 측정 가능한 림프절 또는 최소 하나의 다임손이 1.5cm를 초과하는 림프절외 병변
   • MCL에 비장이 침범된 경우 비장 크기 > 15cm(영상 촬영 또는 생검 기준)
   • MCL에 말초 혈액이 관여하는 경우 WBC > 15,000/μL(유세포 분석 기준)
   • MCL에 의한 골수 침범(세포질의 > 10%)
   • MCL에 의한 것으로 생검으로 입증된 내시경상 보이는 병변

8. 등록 전 14일 이내에 얻은 실험실 값에서 다음 기준을 모두 충족합니다.

   • 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/μL
   • 수혈 지원 없이 혈소판 수 ≥ 75,000/μL(MCL로 인한 골수 침범 또는 MCL로 인한 비장종대 증거가 있는 경우 ≥ 50,000/μL)
   • 수혈 지원 없이 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL
   • 프로트롬빈(PT) 또는 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 × 정상 상한치(ULN)
   • 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) ≤ 1.5 × ULN
   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN, 또는 MCL에 의한 간 실질 침범의 증거가 있는 경우 ≤ 3 × ULN; 길버트 증후군 또는 용혈 환자는 직접 빌리루빈이 1.5 × ULN 이하인 경우 적격합니다.
   • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) ≤ 3 × ULN, 또는 MCL에 의한 간 실질 침범의 증거가 있는 경우 ≤ 5 × ULN
   • Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 크레아티닌 청소율 > 50mL/min(부록 II)
9. ECHO 또는 MUGA에 의한 좌심실 박출률 ≥ 50%(등록 전 12개월 이내여야 함).
10. IRB가 ​​승인한 동의서 양식을 이해하고 자발적으로 서명할 수 있습니다.
11. 상호 연관 연구를 위해 필수 연구 혈액, 골수, 림프종 생검 조직 및 타액 표본을 제공하고자 합니다.
12. 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 의향이 있습니다.
13. 폐경 후가 아닌 초경 후로 정의되거나(즉, 2년 이상 비치료로 인한 무월경) 수술적으로 불임인 경우(예: 자궁절제술 후, 양측성), 등록 전 7일 이내에 실시한 음성 혈청 임신 테스트 난관 절제술 또는 난소 절제술).
14. 가임자와 그 파트너는 연구 치료 기간과 피르토브루티닙 및/또는 베네토클락스 마지막 투여 후 1개월(30일), 리툭시맙 마지막 투여 후 12개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. (부록 III).
15. 남성은 연구 치료 기간 및 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

1. MCL에 의한 CNS 침범(예: 실질, 연수막, CSF, 뇌신경 또는 척수 또는 신경근 침범).
2. 연구 치료 중 또는 피르토브루티닙 및/또는 베네토클락스 마지막 투여 후 1개월 이내 또는 리툭시맙 마지막 투여 후 12개월 이내에 임신했거나 임신할 계획이 있는 경우, 또는 모유 수유 중이거나 연구 치료 중 또는 피르토브루티닙 및/또는 베네토클락스 마지막 투여 후 1주 이내 또는 리툭시맙 마지막 투여 후 6개월 이내에 모유 수유를 계획하고 있는 경우.
3. 흡수 장애 증후군 또는 장내 투여 경로를 배제하는 기타 상태.

4. 다음 약물 요구 사항 또는 최근 사용:

   • 등록 전 7일 이내에 강력하거나 중간 정도의 시토크롬 P450(CYP) 3A 억제제 또는 유도제 사용
   • 연구 중에 대체할 수 없는 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제가 필요하다고 예상됨
   • 등록 전 3일 이내 자몽 또는 자몽 제품, 세비야 오렌지 또는 세비야 오렌지 제품, 스타프루트 사용 또는 연구 기간 동안 계획된 사용
   • 연구 중 강력한 P-gp 억제제의 예상 요구 사항
   • 등록 전 또는 연구 중 예상 사용 7일 전 비타민 K 길항제를 사용한 항응고
5. 연구자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들거나 처방된 요법의 안전성 및 독성에 대한 적절한 평가를 크게 방해할 수 있는 동반 질환 전신 질환 또는 기타 심각한 동시 질환.
6. 출혈 장애(예: 혈우병, 폰빌레브란트병 등) 또는 활동성 출혈의 병력.

7. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 활성 또는 최근 감염:

   • 등록 전 7일 이내 치료(전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제 등)가 필요한 활성 감염
   • 등록 전 4주 이내에 코로나19(SARS-CoV-2) 검사(핵산 또는 항원) 양성 병력이 있거나 코로나19와 관련된 임상적으로 관련된 증상이 지속되거나 코로나19와 관련된 심각한 폐 침윤이 있는 경우 코로나19 병력이 있는 환자
   • 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 참고: 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 양성 반응을 보인 환자는 항레트로바이러스 약물과 피르토브루티닙 사이의 잠재적인 약물간 상호 작용과 HIV 및 비가역적 BTK 억제제에 의한 기회감염 위험으로 인해 제외됩니다. HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 선별검사에서 HIV 검사가 수행되며 결과가 음성이어야 환자가 자격을 갖출 수 있습니다.
   • 알려진 활성 거대세포바이러스(CMV) 감염
   • B형 간염 바이러스(HBV): B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성인 환자는 제외됩니다. B형 간염 핵심 항체(항-HBc)가 양성이고 HBsAg이 음성인 환자는 HBV 중합효소 연쇄반응(PCR) 평가가 필요합니다. HBV PCR 양성인 환자는 제외됩니다. B형 간염 재활성화에 대한 리툭시맙의 블랙박스 경고로 인해 B형 간염 핵심 항체(항-HBc) 양성 환자는 재활성화를 방지하기 위해 승인된 뉴클레오스(t)이드 유사체를 사용한 예방 요법을 받아야 합니다.
   • C형 간염 바이러스(HCV): C형 간염 항체 결과가 양성인 경우, 환자는 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과를 받아야 합니다. C형 간염 RNA 양성 환자는 제외됩니다.

8. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 심혈관 질환:

   조절되지 않는 고혈압(3가지 다른 종류의 전량 항고혈압제에도 불구하고 SBP > 160mmHg 또는 DBP > 110mmHg) 심근경색 병력 ≤ 등록 전 3개월 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군 ≤ 등록 전 2개월 New York Heart 협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 또는 증상이 있는 울혈성 심부전 또는 확장성 심근병증 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥 참고: 심박조율기를 사용하는 동안 실신 또는 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 심박조율기를 사용하는 환자는 적격합니다.

9. 심박수에 대해 보정된 QT 간격 연장(QTcF, Fridericia 공식: QTcF=QT/∛RR을 사용하여 계산) > 470msec.

   참고: 확대된 QRS 복합체(예: 페이싱 또는 기본 번들 분기 블록 등)에 대한 수정이 허용됩니다(예: "조정된 QTcF" = 측정된 QTcF - [측정된 QRS - 90ms]). 의심되는 약물 유발 QTcF 연장의 교정은 조사자의 재량에 따라 시도할 수 있으며 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 있는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 임상적으로 안전한 경우에만 시도할 수 있습니다.

10. 등록 전 6개월 이내의 뇌혈관 사고 병력.
11. 산소 의존성 폐질환(예: 간질성 폐질환 또는 COPD).
12. 적극적인 치료가 필요한 진행 중인 염증성 장질환(예: 궤양성 대장염).
13. 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
14. 대수술 ≤ 등록 전 28일.
15. 등록 전 28일 이내 생백신 접종.
16. 완화되지 않았거나 지속적인 치료가 필요한 또 다른 원발성 악성종양(국소화된 비흑색성 피부암 또는 자궁경부 또는 유방 상피암 제외)(적절하게 치료된 비전이성 유방암 또는 전립선암에 대한 보조 호르몬 요법 제외) 또는 예상되는 한계 3년 이하 생존.