GATE1: Um estudo multicêntrico de fase II de terapia combinada de pirtobrutinibe, rituximabe e Venetoclax para pacientes com linfoma de células do manto não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Diagnóstico patológico confirmado de LCM com translocação t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 (por exemplo, coloração imuno-histoquímica positiva).
3. As células MCL são positivas para CD20 (por exemplo, coloração positiva na imuno-histoquímica ou citometria de fluxo).

4. Nenhum tratamento sistêmico anterior direcionado ao MCL (como quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e terapia celular) ou radioterapia.

   NOTA: É permitido um ciclo curto de corticosteroides (por exemplo, ≤ 1 semana de administração intravenosa ou ≤ 2 semanas de administração oral) para sintomas agudos relacionados ao LCM ou disfunção orgânica grave iminente, mas é necessário um período de eliminação de 3 dias antes do registro.

5. Ter indicação clínica para tratar (por exemplo, sintomas B, ou linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia sintomática ou progressiva, ou citopenia causada por LCM, etc.).
6. Status de desempenho ECOG (PS) 0-2 (Apêndice I).

7. Doença avaliável, ou seja, QUALQUER uma das seguintes:

   • Linfonodo mensurável ou lesão extranodal com pelo menos um dimeson > 1,5 cm
   • Tamanho do baço > 15 cm se o baço estiver envolvido pelo LCM (com base em exames de imagem ou biópsia)
   • WBC > 15.000/µL se o sangue periférico estiver envolvido pelo LCM (com base na citometria de fluxo)
   • Envolvimento da medula óssea pelo MCL (> 10% da celularidade)
   • Lesão endoscopicamente visível que foi comprovada por biópsia como envolvida pelo LCM

8. Atenda a TODOS os seguintes critérios em valores laboratoriais obtidos ≤ 14 dias antes do registro:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µL sem suporte de fator de crescimento
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL sem suporte transfusional (≥ 50.000/µL se houver evidência de envolvimento da medula óssea por LCM ou esplenomegalia devido a LCM)
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL sem suporte transfusional
   • Protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × limite normal superior (LSN)
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, ou ≤ 3 × LSN se houver evidência de envolvimento do parênquima hepático pelo LCM; pacientes com síndrome de Gilbert ou hemólise são elegíveis se a bilirrubina direta for ≤ 1,5 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 3 × LSN, ou ≤ 5 × LSN se houver evidência de envolvimento do parênquima hepático pelo MCL
   • Clearance de creatinina > 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice II)
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo por ECO ou MUGA ≥ 50% (deve ser nos 12 meses anteriores ao registro).
10. Capaz de compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
11. Disposto a fornecer amostras obrigatórias de sangue, medula óssea, tecido de biópsia de linfoma e saliva para pesquisas correlativas.
12. Disposto a retornar à instituição matriculada para acompanhamento.
13. Teste de gravidez sérico negativo realizado ≤ 7 dias antes do registro, para pessoas com potencial para engravidar, definidas como pós-menarca e não pós-menopausa (ou seja, ≥ 2 anos de amenorreia não induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (por exemplo, pós-histerectomia, bilateral salpingectomia ou ooforectomia).
14. Pessoas com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 1 mês (30 dias) após a última dose de pirtobrutinibe e/ou venetoclax e por 12 meses após a última dose de rituximabe (Apêndice III).
15. Os homens devem concordar em não doar esperma durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento do SNC pelo LCM (por exemplo, qualquer envolvimento do parênquima, leptomeníngeo, LCR, nervo craniano ou medula espinhal ou raiz nervosa).
2. Grávida ou planejando engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 1 mês após a última dose de pirtobrutinibe e/ou venetoclax ou dentro de 12 meses após a última dose de rituximabe; ou amamentando ou planeja amamentar durante o tratamento do estudo ou dentro de 1 semana após a última dose de pirtobrutinibe e/ou venetoclax ou dentro de 6 meses após a última dose de rituximabe.
3. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.

4. Qualquer um dos seguintes requisitos de medicação ou uso recente:

   • Uso de um inibidor ou indutor forte ou moderado do citocromo P450 (CYP) 3A ≤ 7 dias antes do registro
   • Necessidade prevista de um forte inibidor ou indutor do CYP3A durante o estudo que não pode ser substituído
   • Uso de toranja ou produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha, ou carambola ≤ 3 dias antes do registro, ou uso planejado durante o estudo
   • Exigência prevista de um forte inibidor da P-gp durante o estudo
   • Anticoagulação com antagonista da vitamina K ≤ 7 dias antes do registro ou uso previsto durante o estudo
5. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
6. História de distúrbio hemorrágico (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand, etc.) ou sangramento ativo.

7. Infecções ativas ou recentes, incluindo, mas não limitadas a:

   • Infecções ativas que requerem tratamento (como antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos) ≤ 7 dias antes do registro
   • História de um teste positivo para COVID-19 (SARS-CoV-2) (ácido nucleico ou antígeno) nas 4 semanas anteriores ao registro, ou presença de sintomas clinicamente relevantes relacionados à COVID-19 contínuos ou infiltrados pulmonares significativos relacionados à COVID-19 em pacientes com histórico de doença COVID-19
   • Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) positivo NOTA: Pacientes com teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) são excluídos devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e pirtobrutinibe e risco de infecções oportunistas com HIV e inibidores irreversíveis de BTK. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deverá ser negativo para que o paciente seja elegível.
   • Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV)
   • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase (PCR) do HBV. Pacientes com PCR VHB positivo serão excluídos. Devido ao alerta da caixa preta do rituximabe para reativação da hepatite B, os pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) devem receber terapia profilática com um análogo de nucleos(t)ide aprovado para prevenir a reativação.
   • Vírus da hepatite C (HCV): Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.

8. Doença cardiovascular não controlada, incluindo, mas não limitada a:

   Hipertensão não controlada (PAS > 160 mmHg ou PAD > 110 mmHg apesar de 3 classes diferentes de medicamentos anti-hipertensivos em dose completa) História de infarto do miocárdio ≤ 3 meses antes do registro Angina instável ou síndrome coronariana aguda ≤ 2 meses antes do registro New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou cardiomiopatia dilatada Arritmias não controladas ou sintomáticas NOTA: Pacientes com marca-passos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marca-passo

9. Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF, calculado usando a fórmula de Fridericia: QTcF=QT/∛RR) > 470 mseg.

   NOTA: Correção para complexo QRS alargado (por exemplo, com estimulação ou bloqueio de ramo subjacente, etc.) permitida (por exemplo, "QTcF ajustado" = QTcF medido - [QRS medido - 90 ms]). A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.

10. História de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes do registro.
11. Doença pulmonar dependente de oxigênio (como doença pulmonar intersticial ou DPOC).
12. Doença inflamatória intestinal em curso (como colite ulcerosa) que requer tratamento ativo.
13. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
14. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes da inscrição.
15. Vacinação com vacina viva ≤ 28 dias antes do registro.
16. Outra malignidade primária (exceto câncer de pele não melanótico localizado ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama) que não está em remissão ou requer tratamento contínuo (exceto terapia hormonal adjuvante para câncer de mama ou próstata não metastático tratado adequadamente) ou limites esperados sobrevivência até ≤ 3 anos.