局所進行肝がんの治療におけるBST02の第1相研究

包含基準:

1. 年齢は 18 ～ 75 歳 (両端を含む)。
2. 組織学的または細胞学的に確認された進行肝がん（肝細胞がんおよび肝内胆管がんを含む）を患い、バルセロナクリニック肝がん（BCLC）分類基準に従って、局所治療/局所治療の進行が不適当であるステージCまたはステージBに分類された患者。または切除不能、再発、または転移性の肝内胆管癌（AJCC 2017、第 8 版、TNM 病期分類 IV 期）。
3. 少なくともガイドラインが推奨する第一選択の全身療法（アテゾリズマブ + ベバシズマブ、シンチリマブ + ベバシズマブ類似体、ドナフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、FOLFOX4、ゲムシタビンとシスプラチンの併用など）後の失敗（疾患の進行または耐容性）、治療を拒否した被験者により標準的な全身療法を受けている、または治験責任医師により標準的な全身療法が不適切であると判断された場合。
4. 28日以内にBST02細胞の調製に使用される放射線療法または他の局所治療を受けていない、外科的に切除可能な少なくとも1つの腫瘍病変。
5. TIL サンプリング手術後の mRECIST 基準の定義に一致する少なくとも 1 つの測定可能な病変。 標的病変が肝内にある場合は、動脈相強調画像処理が必要です。
6. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) スコア ≤ 1;
7. 肝硬変のChild-Pughスコアが7以下。
8. 予想生存期間≧3ヶ月。

9. スクリーニングおよび準備期間（TIL サンプリング前の 14 日以内）の評価時に、以下に定義する適切な臓器および骨髄機能:

   血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×109/L、 血小板数（PLT）≧90×109/L、ヘモグロビン（HGB）≧80 g/L（14日以内に輸血またはエリスロポエチン治療を受けていない）。肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル≦5×正常上限（ULN）。血清総ビリルビン (TBil) ≤ 1.5×ULN;ギルバート症候群と診断された場合: TBil ≤ 3×ULN;凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ 1.5×ULN、国際正規化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5×ULN。腎機能：血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN または クレアチニンクリアランス (Ccr) ≥ 60mL/min (Cockcroft-Gault 式);心機能検査：心エコー検査による左心室駆出率（LVEF）≧50％。治療の必要のない不整脈、フリデリシアの QT 補正式 (QTcF)≤470 ms (QTcF はフリデリシアの式、つまり QTcF = QT/(RR^0.33) を使用して計算されます。 RR は標準化された心拍数の値で、RR=60/心拍数です。最初の検査の結果が異常な場合は、少なくとも 5 分間隔で検査を 2 回繰り返すことができ、総合的な結果/平均値を考慮して適格性を決定する必要があります。肺機能: 予測値に対する FEV1 の割合 (FEV1%) ≥ 60%。

10. 以前の治療によって引き起こされた副作用は、有害事象共通用語基準 (CTCAE) 5.0 に従ってグレード 1 以下に回復しました (脱毛症、グレード 2 以下の末梢神経毒性、および安全性リスクを引き起こさないその他の毒性などの毒性を除く)研究者によって決定される）TIL サンプリング前。
11. 被験者は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点からBST02細胞の注入後6か月まで、効果的な避妊薬を使用することに同意します（避妊のための非薬物手段を講じる必要があります）。
12. 被験者は治験を十分に理解し、インフォームドコンセントフォームに自発的に署名し、プロトコルに指定されている訪問および関連手順に従うことができる必要があります。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性。
2. シクロホスファミド、フルダラビン、IL-2、およびBST02の成分を含むがこれらに限定されない治験薬に対する重度のアレルギーおよび過敏症の既往歴のある被験者;
3. 肝性脳症の過去または現在の病歴のある被験者;他の治療法で制御できない、または未治療の中枢神経系転移がわかっている患者。治療後に症状が安定し、リンパ球除去プレコンディショニングの4週間以上前にグルココルチコイドおよび抗けいれん薬の治療を中止した患者を除く。
4. 臨床的に重大な腹水の存在。次のように定義されます。 身体検査で腹水の陽性徴候が見られる、または介入療法で制御する必要がある腹水（介入なしで画像検査で腹水が存在する場合のみが含まれる場合があります）。 (5) 15 分後のインドシアニン グリーン保持テスト (ICG-R15) が 30% 以上である。

(6)臓器移植、造血幹細胞移植の既往。 (7) 本試験への被験者の参加を制限する可能性のあるその他の重篤な病状。以下を含むがこれらに限定されない: 薬物療法でコントロールできない高血圧 (薬物投与後の安静時の収縮期血圧 ≥ 160 mmHg または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg)。コントロールされていない糖尿病: インスリンによる標準治療後も空腹時血糖値が 1 mmol/L を超えたままです。不安定な心血管疾患：制御不能なうっ血性心不全、過去6か月以内の梗塞心筋または不安定な不整脈または不安定な不整脈、経皮的冠動脈介入処置、急性冠症候群、冠動脈バイパス移植。脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳塞栓症、深部静脈血栓症など。制御不能な呼吸器系障害：肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患など。研究期間中に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患：湿疹、白斑、乾癬、脱毛症、またはバセドウ病を患い、過去2年以内に全身治療を必要としない被験者、再発が予想されないその他の自己免疫疾患、およびインスリン補充療法のみを必要とするI型糖尿病の被験者も登録できます。全身療法を必要とする活動性感染症または活動性結核感染症。軽度のうつ病およびその他の軽度の状態を除く精神疾患。 (8) HIV陽性または梅毒スピロヘータ抗体陽性の患者。活動性B型肝炎またはC型肝炎患者は、研究全体を通じて抗ウイルス療法を採用する必要があります。 活動性 B 型肝炎は、B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) または B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) が陽性で、HBV-DNA > 2000 IU/ml と定義されます。 活動性 C 型肝炎は、検出下限を超える HCV RNA として定義されます。 （9）被験者は、TILサンプリング前の4週間以内にコルチコステロイドなどの免疫抑制薬を服用しているか、治験責任医師の判断で試験期間中に免疫抑制薬の適用が必要な複合疾患を患っている。 ただし、糖質コルチコイドの生理学的用量（つまり、プレドニゾンの場合は最大 15 mg/日、または他の糖質コルチコイドの同等用量）は許可されており、造影剤アレルギーに対してコルチコステロイドの吸入、鼻腔内、局所、または予防的使用は許可されています。 (10)リンパ球除去プレコンディショニング前の4週間以内に抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体治療を受けた、または手術（BST02サンプリング手術を除く）、介入療法、放射線療法、アブレーション、全身療法などの局所治療を受けた患者肝がんに対する治療（薬物療法の他の臨床試験に参加した人を含む。5つの半減期が4週間未満のいずれか短い方の薬物の代謝）。またはリンパ球除去プレコンディショニング前の1週間以内に、腫瘍制御に使用されるチモペプチド、インターフェロン、または任意の伝統的な漢方薬などの免疫療法。 (11) スクリーニング前の3か月以内に生ワクチンを受けた、または治験中に生ワクチンを受ける予定の被験者。 (12)スクリーニング前4週間以内に大きな手術を受けた、または試験期間中に手術を受ける予定のある被験者（TILサンプリング手術を除く）。 (13) リンパ除去プレコンディショニング前の外科的合併症または創傷治癒の遅延を有し、研究者の判断により、リンパ除去、TIL療法、IL-2アジュバント療法、または感染症のリスクが高いと判断した患者。 (14)スクリーニング前5年以内に他の原発性悪性新生物を合併していると診断された対象。ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、および/または根治的切除された上皮内癌を除く。 (15) リンパ除去プレコンディショニングの6か月前に細胞療法製品の投与を受けた被験者。 (16) 既知のアルコール依存症、薬物または薬物乱用のある被験者、および治験責任医師の判断でこの治験に参加するのはふさわしくないその他の被験者。