Studie fáze 1 BST02 v léčbě lokálně pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let (včetně);
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým karcinomem jater (včetně hepatocelulárního karcinomu a intrahepatálního cholangiokarcinomu) stadia podle klasifikačních kritérií Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) jako stadium C nebo stadium B nevhodné pro lokální léčbu/progresi při lokální léčbě; nebo intrahepatický cholangiokarcinom, který je neresekovatelný, recidivující nebo metastatický (AJCC 2017, 8. vydání, TNM staging stadia IV).
3. Selhání (progrese onemocnění nebo nesnášenlivost) po alespoň první linii doporučené systémové terapie (atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + analogy bevacizumabu; donafenib, lenvatinib, sorafenib; FOLFOX4; gemcitabin v kombinaci s cis-platinou atd.), odmítnuta. dostávat standardní systémovou terapii subjektem, nebo kterou výzkumník považuje za nevhodnou pro standardní systémovou terapii;
4. Alespoň jedna chirurgicky resekabilní nádorová léze, která neprošla radiační terapií nebo jinou lokální léčbou během 28 dnů, která bude použita k přípravě buněk BST02;
5. Alespoň jedna měřitelná léze v souladu s definicí kritérií mRECIST po operaci odběru vzorků TIL. Pokud je cílová léze intrahepatální, je vyžadováno zobrazení zesílení arteriální fáze;
6. skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 1;
7. Child-Pugh skóre pro jaterní cirhózu ≤7;
8. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;

9. Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, v době hodnocení během screeningu a přípravného období (do 14 dnů před odběrem vzorků TIL):

   Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/l, počet krevních destiček (PLT)≥90×109/l, hemoglobin (HGB)≥80 g/l (bez transfuze nebo léčby erytropoetinem do 14 dnů); Jaterní funkce: Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 5 × horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin v séru (TBil) ≤ 1,5 x ULN; pokud je diagnostikován Gilbertův syndrom: TBil ≤ 3×ULN; Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN, zatímco mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN; Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr)≤1,5×ULN nebo Clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Test srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % echokardiograficky; arytmie bez nutnosti léčby, Fridericia vzorce QT korekce (QTcF)≤470 ms (QTcF se vypočítá pomocí Fridericia vzorce, tj. QTcF = QT/(RR^0,33), RR je standardizovaná hodnota srdeční frekvence, RR=60/srdeční frekvence; pokud jsou výsledky prvního testu abnormální, lze test opakovat dvakrát v intervalu nejméně 5 minut a pro určení způsobilosti je třeba vzít v úvahu komplexní výsledek/průměrnou hodnotu); Funkce plic: Procento FEV1 k předpokládané hodnotě (FEV1 %) ≥ 60 %;

10. Nežádoucí účinky vyvolané předchozí léčbou se upravily na ≤ stupeň 1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) 5.0 (s výjimkou toxicit, jako je alopecie, periferní neurotoxicita stupně 2 nebo nižší a jiné toxicity, které nepředstavují bezpečnostní riziko jak určí výzkumník) před odběrem vzorků TIL;
11. Subjekty souhlasí s používáním účinné antikoncepce od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 6 měsíců po infuzi buněk BST02 (musí být přijata neléková opatření pro antikoncepci);
12. Subjekty by měly plně rozumět zkoušce a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu a být schopny dodržet návštěvy a související postupy specifikované v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Subjekty s předchozí anamnézou těžké alergie a přecitlivělosti na zkoumaná léčiva včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 a složky BST02;
3. Subjekty s předchozí nebo současnou anamnézou jaterní encefalopatie; pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému nekontrolovanými jinou léčbou nebo neléčení; s výjimkou pacientů, kteří po léčbě stabilizovali své symptomy a přerušili léčbu glukokortikoidy a antikonvulzivními léky ≥ 4 týdny před předkondicionováním lymfodeplece;
4. Přítomnost klinicky významného ascitu, definovaného jako: Pozitivní známky ascitu při fyzikálním vyšetření nebo ascitu, který je třeba kontrolovat intervenční terapií (může být zahrnut pouze ascites s ascitem na zobrazení bez intervence); (5) Test retence indocyaninové zeleně po 15 minutách (ICG-R15) je ≥30 %;

(6) Historie transplantace orgánů, transplantace krvetvorných buněk; (7) Další závažné zdravotní stavy, které mohou omezovat účast subjektu v této studii, mimo jiné včetně: Hypertenze, která není kontrolována léky (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg v klidu po užití léků); Nekontrolovaný diabetes: Hladiny glukózy v krvi nalačno zůstávají po standardizované léčbě inzulinem nad 1 mmol/l; Nestabilní kardiovaskulární onemocnění: nekontrolované městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní arytmie během posledních 6 měsíců, perkutánní koronární intervenční výkon, akutní koronární syndromy, transplantace bypassu koronární tepny; cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, cerebrální embolie, hluboká žilní trombóza atd.; Nekontrolovaná porucha dýchacího systému: Plicní embolie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění atd.; Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během období studie: Subjekty s ekzémem, vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou, kteří nevyžadují systémovou léčbu v posledních 2 letech, jinými autoimunitními poruchami, u nichž se neočekává recidiva, a mohou být zařazeni jedinci s diabetes mellitus typu I, kteří vyžadují pouze substituční léčbu inzulínem; Aktivní infekce nebo aktivní tuberkulózní infekce s potřebou systémové terapie; Duševní onemocnění, s výjimkou mírné deprese a jiných mírných stavů; (8) Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní nebo pozitivní na protilátky proti spirochétě syfilis; Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C jsou povinni používat antivirovou léčbu během celé studie. Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HBV-DNA >2000 IU/ml. Aktivní hepatitida C je definována jako HCV RNA nad spodní hranicí detekce; (9) Subjekty užívaly jakákoli imunosupresivní léčiva, jako jsou kortikosteroidy, během 4 týdnů před odběrem vzorků TIL nebo měli kombinovaná onemocnění vyžadující aplikaci imunosupresivních léčiv po dobu trvání studie podle posouzení zkoušejícího. Jsou však povoleny fyziologické dávky glukokortikoidů (tj. maximální dávka 15 mg/den u prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů) a proti alergii na kontrast je povoleno inhalační, intranazální, topické nebo profylaktické použití kortikosteroidů; (10) Jedinci, kteří dostali léčbu monoklonálními protilátkami anti-PD-1/PD-L1 během 4 týdnů před předkondicionováním lymfodeplece nebo podstoupili lokální léčbu, jako je chirurgický zákrok (kromě odběrové operace BST02), intervenční terapie, radioterapie, ablace nebo systémová terapie proti rakovině jater (včetně těch, kteří se účastnili jiných klinických studií farmakoterapie; metabolismus léků s 5 poločasy kratšími než 4 týdny, podle toho, co je kratší); nebo imunoterapii, jako je thymopeptid, interferon nebo jakákoli tradiční čínská medicína používaná pro kontrolu nádoru během 1 týdne před předkondicionováním lymfodeplecí; (11) Subjekty, které dostaly živou vakcínu během 3 měsíců před screeningem nebo plánovaly dostat živou vakcínu během studie; (12) Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem nebo plánovaly podstoupit operaci během zkušebního období (kromě operace odběru vzorků TIL); (13) Pacienti s chirurgickými komplikacemi nebo opožděným hojením ran před předkondicionováním lymfodeplece, kteří budou podle úsudku zkoušejícího mít zvýšené riziko lymfodeplece, terapie TIL, adjuvantní terapie IL-2 nebo infekce; (14) Subjekty, které diagnostikovaly jako kombinovaný jiný primární maligní novotvar během 5 let před screeningem, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ; (15) Subjekty, které dostaly produkty buněčné terapie 6 měsíců před předkondicionováním lymfodeplecí; (16) Subjekty se známým alkoholismem, zneužíváním drog nebo látek a další, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou vhodní pro účast v tomto hodnocení.