Uno studio di fase 1 su BST02 nel trattamento del cancro al fegato localmente avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
2. Pazienti con cancro al fegato avanzato istologicamente o citologicamente confermato (compresi carcinoma epatocellulare e colangiocarcinoma intraepatico) stadiato secondo i criteri di classificazione della Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) come stadio C o stadio B non idonei al trattamento locale/progressione sul trattamento locale; o colangiocarcinoma intraepatico non resecabile, ricorrente o metastatico (AJCC 2017, 8a edizione, stadiazione TNM dello stadio IV).
3. Fallimento (progressione della malattia o intollerabilità) dopo almeno la terapia sistemica raccomandata dalle linee guida (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + analoghi di Bevacizumab; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabina in combinazione con Cis-platino, ecc.), ha rifiutato di ricevere la terapia sistemica standard dal soggetto o ritenuto inappropriato per la terapia sistemica standard dallo sperimentatore;
4. Almeno una lesione tumorale resecabile chirurgicamente che non ha ricevuto radioterapia o altro trattamento locale entro 28 giorni che verrà utilizzata per preparare le cellule BST02;
5. Almeno una lesione misurabile in linea con la definizione dei criteri mRECIST dopo l'intervento chirurgico di campionamento TIL. Se la lesione target è intraepatica, è necessario l'imaging con potenziamento della fase arteriosa;
6. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1;
7. Punteggio Child-Pugh per cirrosi epatica ≤7;
8. Tempo di sopravvivenza previsto≥3 mesi;

9. Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo, come definite di seguito, al momento della valutazione durante il periodo di screening e preparazione (entro 14 giorni prima del campionamento TIL):

   Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5×109/L, Conta piastrinica (PLT) ≥ 90×109/L, emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione o trattamento con eritropoietina entro 14 giorni); Funzionalità epatica: livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale sierica (TBil) ≤ 1,5×ULN; se viene diagnosticata la sindrome di Gilbert: TBil ≤ 3×ULN; Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN, mentre rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN; Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5×ULN o Clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Test di funzionalità cardiaca: frazioni di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiografia; aritmia senza necessità di trattamento, formule di correzione QT di Fridericia (QTcF) ≤470 ms (QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia, ovvero QTcF = QT/(RR^0,33), RR è il valore della frequenza cardiaca standardizzata, RR=60/frequenza cardiaca; se i risultati del primo test sono anomali, il test può essere ripetuto due volte a un intervallo di almeno 5 minuti e il risultato complessivo/valore medio deve essere considerato per determinare l'ammissibilità); Funzione polmonare: percentuale di FEV1 rispetto al valore previsto (FEV1%) ≥ 60%;

10. Le reazioni avverse indotte da precedenti trattamenti sono ritornate al grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (ad eccezione di tossicità come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o inferiore e altre tossicità che non rappresentano un rischio per la sicurezza come determinato dallo sperimentatore) prima del campionamento TIL;
11. I soggetti accettano di utilizzare contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'infusione delle cellule BST02 (devono essere adottate misure contraccettive non farmacologiche);
12. I soggetti devono comprendere appieno lo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato ed essere in grado di rispettare le visite e le relative procedure specificate nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. Soggetti con una precedente storia di grave allergia e ipersensibilità ai farmaci sperimentali inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, fludarabina, IL-2 e i componenti di BST02;
3. Soggetti con storia pregressa o attuale di encefalopatia epatica; pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale non controllate da altri trattamenti o non trattate; ad eccezione dei pazienti che hanno stabilizzato i sintomi dopo il trattamento e hanno interrotto il trattamento con glucocorticoidi e farmaci anticonvulsivanti ≥ 4 settimane prima del precondizionamento per la linfodeplezione;
4. Presenza di ascite clinicamente significativa, definita come: segni positivi di ascite all'esame obiettivo o ascite che deve essere controllata con terapia interventistica (possono essere inclusi solo quelli con ascite all'imaging senza intervento); (5) Il test di ritenzione del verde indocianina dopo 15 minuti (ICG-R15) è ≥30%;

(6) Storia di trapianto di organi, trapianto di cellule staminali emopoietiche; (7) Altre condizioni mediche gravi che potrebbero limitare la partecipazione del soggetto a questo studio, incluse ma non limitate a: Ipertensione non controllata dai farmaci (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg a riposo dopo l'assunzione di farmaci); Diabete non controllato: i livelli di glucosio nel sangue a digiuno rimangono superiori a 1 mmol/L dopo il trattamento standardizzato con insulina; Malattie cardiovascolari instabili: insufficienza cardiaca congestizia non controllata, infarto miocardico o aritmia instabile o aritmia instabile negli ultimi 6 mesi, procedura interventistica coronarica percutanea, sindromi coronariche acute, trapianto di bypass aortocoronarico; accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia cerebrale, trombosi venosa profonda, ecc.; Disturbi del sistema respiratorio incontrollato: embolia polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, ecc.; Malattie autoimmuni attive che richiedono terapia sistemica durante il periodo dello studio: soggetti con eczema, vitiligine, psoriasi, alopecia o morbo di Graves che non richiedono un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, altri disturbi autoimmuni di cui non si prevede la recidiva e possono essere arruolati soggetti con diabete mellito di tipo I che necessitano solo di terapia sostitutiva con insulina; Infezione attiva o infezione tubercolare attiva con necessità di terapia sistemica; Malattia mentale, ad eccezione della depressione lieve e di altre condizioni lievi; (8) Pazienti positivi all'HIV o positivi agli anticorpi della spirocheta della sifilide; I pazienti con epatite B o C attiva dovranno adottare una terapia antivirale durante l'intero studio. L'epatite B attiva è definita come positività per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) o per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e HBV-DNA >2000 UI/ml. L'epatite C attiva è definita come HCV RNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento; (9) I soggetti hanno assunto farmaci immunosoppressori, come corticosteroidi, nelle 4 settimane precedenti il ​​campionamento TIL o avevano malattie combinate che richiedevano l'applicazione di farmaci immunosoppressori per la durata dello studio, a giudizio dello sperimentatore. Tuttavia, sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (cioè una dose massima di 15 mg/die per il prednisone o una dose equivalente di altri glucocorticoidi) e è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, topica o per profilassi contro l'allergia al mezzo di contrasto; (10) Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 nelle 4 settimane precedenti il ​​precondizionamento per la linfodeplezione o che sono stati sottoposti a trattamenti locali quali interventi chirurgici (ad eccezione dell'intervento chirurgico di campionamento BST02), terapia interventistica, radioterapia, ablazione o terapia sistemica terapia contro il cancro al fegato (compresi quelli che hanno partecipato ad altri studi clinici sulla terapia farmacologica; metabolismo dei farmaci con 5 emivite inferiori a 4 settimane, a seconda di quale sia il più breve); o immunoterapia come timopeptide, interferone o qualsiasi medicina tradizionale cinese utilizzata per il controllo del tumore entro 1 settimana prima del precondizionamento della linfodeplezione; (11) Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 3 mesi precedenti lo screening o che hanno pianificato di ricevere un vaccino vivo durante la sperimentazione; (12) Soggetti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti lo screening o che avevano pianificato di sottoporsi a un intervento chirurgico durante il periodo di prova (ad eccezione dell'intervento chirurgico di campionamento TIL); (13) Pazienti con complicanze chirurgiche o guarigione ritardata della ferita prima del precondizionamento della linfodeplezione che, a giudizio dello sperimentatore, saranno a maggior rischio di linfodeplezione, terapia TIL, terapia adiuvante con IL-2 o infezione; (14) Soggetti a cui è stata diagnosticata un'altra neoplasia maligna primaria combinata nei 5 anni precedenti lo screening, escluso il carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ radicalmente resecato; (15) Soggetti che hanno ricevuto prodotti di terapia cellulare 6 mesi prima del precondizionamento per la linfodeplezione; (16) Soggetti con alcolismo noto, abuso di droghe o sostanze e altri che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonei alla partecipazione a questo studio.