Et fase 1-studie af BST02 i behandling af lokalt avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 år (inklusive);
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden levercancer (herunder hepatocellulært karcinom og intrahepatisk kolangiocarcinom) iscenesat i henhold til Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) klassifikationskriterier som stadium C eller stadium B uegnet til lokal behandling/progression på lokal behandling; eller intrahepatisk kolangiocarcinom, der er uoperabelt, tilbagevendende eller metastatisk (AJCC 2017, 8. udgave, TNM-stadieinddeling af stadium IV).
3. Svigt (sygdomsprogression eller intolerance) efter mindst første-linje anbefalet systemisk terapi (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-analoger; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabin i kombination med Cis-platin osv.), modtage den systemiske standardterapi af forsøgspersonen, eller vurderet som upassende til standard systemisk terapi af investigator;
4. Mindst én kirurgisk resekterbar tumorlæsion, som ikke har modtaget strålebehandling eller anden lokal behandling inden for 28 dage, som vil blive brugt til at forberede BST02-celler;
5. Mindst én målbar læsion i overensstemmelse med definitionen af ​​mRECIST-kriterier efter TIL-prøvetagningskirurgi. Hvis mållæsionen er intrahepatisk, kræves billeddannelse af arteriel faseforstærkning;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤1;
7. Child-Pugh score for levercirrhose ≤7;
8. Forventet overlevelsestid≥3 måneder;

9. Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner, som defineret nedenfor, på vurderingstidspunktet under screenings- og forberedelsesperioden (inden for 14 dage før TIL-prøvetagning):

   Hæmatologi: Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×109/L, Blodpladetal (PLT)≥90×109/L, Hæmoglobin (HGB)≥80 g/L (ingen transfusion eller erythropoietinbehandling inden for 14 dage); Leverfunktion: Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) niveauer ≤5 × øvre normalgrænse (ULN); Serum Total Bilirubin (TBil) ≤ 1,5×ULN; hvis Gilberts syndrom er diagnosticeret: TBil ≤ 3×ULN; Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN, mens International Normalized Ratio (INR), Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5×ULN; Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr)≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Hjertefunktionstest: venstre ventrikulære ejektionsfraktioner (LVEF)≥50 % ved ekkokardiografi; arytmi uden behov for behandling, Fridericia QT-korrektionsformler (QTcF)≤470 ms (QTcF beregnes ved hjælp af Fridericia-formlen, dvs. QTcF = QT/(RR^0,33), RR er den standardiserede hjertefrekvensværdi, RR=60/puls; hvis resultaterne af den første test er unormale, kan testen gentages to gange med et interval på mindst 5 minutter, og det omfattende resultat/middelværdi bør tages i betragtning for at bestemme berettigelsen); Lungefunktion: Procentdel af FEV1 til den forudsagte værdi (FEV1%) ≥ 60%;

10. Tidligere behandlingsinducerede bivirkninger er genoprettet til ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (bortset fra toksiciteter såsom alopeci, grad 2 eller mindre perifer neurotoksicitet og andre toksiciteter, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko som bestemt af investigator) før TIL-prøvetagning;
11. Forsøgspersonerne accepterer at bruge effektive præventionsmidler fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og indtil 6 måneder efter infusion af BST02-celler (ikke-lægemiddelforanstaltninger til prævention skal træffes);
12. Forsøgspersoner bør fuldt ud forstå forsøget og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular og være i stand til at overholde de besøg og relaterede procedurer, der er specificeret i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder;
2. Forsøgspersoner med en tidligere historie med svær allergi og overfølsomhed over for de forsøgsmedicinske lægemidler, herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, fludarabin, IL-2 og komponenterne i BST02;
3. Personer med tidligere eller nuværende historie med hepatisk encefalopati; patienter med kendte metastaser i centralnervesystemet ukontrolleret af anden behandling eller ubehandlet; med undtagelse af patienter, som har stabiliseret deres symptomer efter behandling og afbrudt behandlingen af ​​glukokortikoid og antikonvulsiv medicin ≥4 uger før prækonditionering af lymfodepletion;
4. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ascites, defineret som: Positive tegn på ascites ved fysisk undersøgelse eller ascites, der skal kontrolleres med interventionel terapi (kun dem med ascites på billeddannelse uden intervention kan inkluderes); (5) Indocyanine Green retentionstesten efter 15 min (ICG-R15) er ≥30%;

(6) Historie med organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelletransplantation; (7) Andre alvorlige medicinske tilstande, der kan begrænse forsøgspersonens deltagelse i dette forsøg, herunder, men ikke begrænset til: Hypertension, der er ukontrolleret af medicin (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg i hvile efter indtagelse af medicin); Ukontrolleret diabetes: Fastende blodsukkerniveauer forbliver over 1 mmol/L efter standardiseret behandling med insulin; Ustabile kardiovaskulære sygdomme: Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller ustabil arytmi eller ustabil arytmi inden for de sidste 6 måneder, perkutan koronar interventionsprocedure, akutte koronare syndromer, koronararterie-bypass-transplantation; cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, cerebral emboli, dyb venetrombose osv.; Ukontrolleret luftvejssygdom: Lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom osv.; Aktive, autoimmune sygdomme, der kræver systemisk terapi i løbet af undersøgelsen: Personer med eksem, vitiligo, psoriasis, alopeci eller Graves' sygdom, som ikke har behov for systemisk behandling inden for de sidste 2 år, andre autoimmune lidelser, der ikke forventes at opstå igen, og forsøgspersoner med type I-diabetes mellitus, som kun kræver insulinerstatningsterapi, kan tilmeldes; Aktiv infektion eller aktiv tuberkuloseinfektion med behov for systemisk terapi; Psykisk sygdom, bortset fra mild depression og andre milde tilstande; (8) Patienter, der er HIV-positive eller positive for syfilis spirochete-antistoffer; Patienter med aktiv hepatitis B eller C er forpligtet til at anvende antiviral terapi under hele undersøgelsen. Aktiv hepatitis B er defineret som positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og HBV-DNA >2000 IE/ml. Aktiv hepatitis C er defineret som HCV RNA over den nedre detektionsgrænse; (9) Forsøgspersoner har taget immunsuppressive lægemidler, såsom kortikosteroider, inden for 4 uger før TIL-prøveudtagning eller haft kombinerede sygdomme, der kræver anvendelse af immunsuppressiv medicin under forsøgets varighed som vurderet af investigator. Imidlertid er fysiologiske doser af glukokortikoider (dvs. en maksimal dosis på 15 mg/dag for prednison eller en tilsvarende dosis af andre glukokortikoider) tilladt, og inhalation, intranasal, topisk eller profylakse brug af kortikosteroider er tilladt mod kontrastallergi; (10) Forsøgspersoner, der har modtaget anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før prækonditionering af lymfodepletion, eller har gennemgået lokale behandlinger såsom kirurgi (undtagen BST02 prøvetagningskirurgi), interventionel terapi, strålebehandling, ablation eller systemisk behandling mod leverkræft (inklusive dem, der deltog i andre kliniske forsøg med lægemiddelbehandling; stofskifte af lægemidler med 5 halveringstider på mindre end 4 uger, alt efter hvad der er kortere); eller immunterapi såsom thymopeptid, interferon eller enhver traditionel kinesisk medicin, der anvendes til tumorkontrol inden for 1 uge før prækonditionering af lymfodepletion; (11) Forsøgspersoner, der har modtaget en levende vaccine inden for 3 måneder før screening eller planlagt at modtage en levende vaccine under forsøget; (12) Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før screening eller planlagt at blive opereret i løbet af forsøgsperioden (undtagen TIL-prøvetagningskirurgi); (13) Patienter med kirurgiske komplikationer eller forsinket sårheling forud for prækonditionering af lymfodepletion, som efter investigators vurdering vil have øget risiko for lymfodepletion, TIL-terapi, IL-2 adjuverende terapi eller infektion; (14) Forsøgspersoner, der har diagnosticeret som kombineret anden primær malign neoplasma inden for 5 år før screening, med undtagelse af radikalt behandlet basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller radikalt resekeret carcinom in situ; (15) Forsøgspersoner, der har modtaget celleterapiprodukter 6 måneder før prækonditionering af lymfodepletion; (16) Forsøgspersoner med kendt alkoholisme, stof- eller stofmisbrug og andre, som efter efterforskerens opfattelse ikke er egnede til at deltage i dette forsøg.