Eine Phase-1-Studie zu BST02 zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich);
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem Leberkrebs (einschließlich hepatozellulärem Karzinom und intrahepatischem Cholangiokarzinom), eingestuft gemäß den Klassifizierungskriterien für Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) als Stadium C oder Stadium B, ungeeignet für eine lokale Behandlung/Progression unter lokaler Behandlung; oder intrahepatisches Cholangiokarzinom, das nicht resezierbar, rezidivierend oder metastasierend ist (AJCC 2017, 8. Auflage, TNM-Stadium im Stadium IV).
3. Versagen (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit) nach mindestens leitlinienempfohlener systemischer Erstlinientherapie (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-Analoga; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabin in Kombination mit Cis-Platin usw.), verweigerte dies vom Probanden die systemische Standardtherapie erhalten oder vom Prüfarzt als ungeeignet für eine systemische Standardtherapie erachtet werden;
4. Mindestens eine chirurgisch resezierbare Tumorläsion, die innerhalb von 28 Tagen keiner Strahlentherapie oder anderen lokalen Behandlung unterzogen wurde und zur Vorbereitung von BST02-Zellen verwendet wird;
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß der Definition der mRECIST-Kriterien nach einer TIL-Entnahmeoperation. Wenn die Zielläsion intrahepatisch ist, ist eine Bildgebung mit arterieller Phasenverstärkung erforderlich;
6. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1;
7. Child-Pugh-Score für Leberzirrhose ≤7;
8. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktionen, wie unten definiert, zum Zeitpunkt der Beurteilung während des Screening- und Vorbereitungszeitraums (innerhalb von 14 Tagen vor der TIL-Probenahme):

   Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Blutplättchenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L, Hämoglobin (HGB) ≥ 80 g/L (keine Transfusion oder Erythropoetin-Behandlung innerhalb von 14 Tagen); Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤ 1,5×ULN; wenn ein Gilbert-Syndrom diagnostiziert wird: TBil ≤ 3×ULN; Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN, während International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN; Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Herzfunktionstest: Linksventrikuläre Ejektionsfraktionen (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiographie; Arrhythmie ohne Behandlungsbedarf, Fridericia-QT-Korrekturformeln (QTcF) ≤ 470 ms (QTcF wird anhand der Fridericia-Formel berechnet, d. h. QTcF = QT/(RR^0,33), RR ist der standardisierte Herzfrequenzwert, RR=60/Herzfrequenz; Wenn die Ergebnisse des ersten Tests abnormal sind, kann der Test zweimal im Abstand von mindestens 5 Minuten wiederholt werden und das Gesamtergebnis/der Mittelwert sollte bei der Bestimmung der Eignung berücksichtigt werden. Lungenfunktion: Prozentsatz von FEV1 zum vorhergesagten Wert (FEV1%) ≥ 60 %;

10. Frühere behandlungsbedingte Nebenwirkungen haben sich gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 auf ≤ Grad 1 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie, peripherer Neurotoxizität Grad 2 oder weniger und anderen Toxizitäten, die kein Sicherheitsrisiko darstellen). wie vom Prüfer festgelegt) vor der TIL-Probenahme;
11. Die Probanden erklären sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der Infusion von BST02-Zellen wirksame Verhütungsmittel anzuwenden (es müssen nichtmedikamentöse Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden);
12. Die Probanden sollten die Studie vollständig verstehen und freiwillig die Einwilligungserklärung unterzeichnen sowie in der Lage sein, die im Protokoll festgelegten Besuche und damit verbundenen Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen;
2. Personen mit einer Vorgeschichte schwerer Allergien und Überempfindlichkeit gegen die Prüfpräparate, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2 und die Bestandteile von BST02;
3. Personen mit früherer oder aktueller Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie; Patienten mit bekannten Metastasen im Zentralnervensystem, die nicht durch eine andere Behandlung kontrolliert oder unbehandelt sind; mit Ausnahme von Patienten, deren Symptome sich nach der Behandlung stabilisiert haben und die Behandlung mit Glukokortikoiden und Antikonvulsiva ≥ 4 Wochen vor der Lymphodepletions-Vorkonditionierung abgebrochen haben;
4. Vorhandensein von klinisch signifikantem Aszites, definiert als: Positive Anzeichen von Aszites bei der körperlichen Untersuchung oder Aszites, der mit interventioneller Therapie kontrolliert werden muss (nur solche mit Aszites bei der Bildgebung ohne Intervention können eingeschlossen werden); (5) Der Indocyaningrün-Retentionstest nach 15 Minuten (ICG-R15) beträgt ≥30 %;

(6) Vorgeschichte von Organtransplantationen und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen; (7) Andere schwerwiegende Erkrankungen, die die Teilnahme des Probanden an dieser Studie einschränken können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg in Ruhe nach Einnahme von Medikamenten); Unkontrollierter Diabetes: Der Nüchternblutzuckerspiegel bleibt nach standardisierter Behandlung mit Insulin über 1 mmol/L; Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Unkontrollierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder instabile Arrhythmie oder instabile Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate, perkutane koronare Intervention, akute Koronarsyndrome, Koronararterien-Bypass-Transplantation; zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Gehirnembolie, tiefe Venenthrombose usw.; Unkontrollierte Störung des Atmungssystems: Lungenembolie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung usw.; Aktive Autoimmunerkrankungen, die während des Studienzeitraums eine systemische Therapie erfordern: Patienten mit Ekzemen, Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, andere Autoimmunerkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, und Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, die nur eine Insulinersatztherapie benötigen, können eingeschrieben werden; Aktive Infektion oder aktive Tuberkulose-Infektion mit Notwendigkeit einer systemischen Therapie; Psychische Erkrankungen, mit Ausnahme leichter Depressionen und anderer leichter Erkrankungen; (8) Patienten, die HIV-positiv oder positiv auf Syphilis-Spirocheten-Antikörper sind; Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C müssen während der gesamten Studie eine antivirale Therapie durchführen. Aktive Hepatitis B ist definiert als positiver Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA >2000 IE/ml. Aktive Hepatitis C ist definiert als HCV-RNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze; (9) Die Probanden haben innerhalb von 4 Wochen vor der TIL-Probenahme immunsuppressive Medikamente wie Kortikosteroide eingenommen oder hatten kombinierte Krankheiten, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Dauer des Versuchs die Anwendung immunsuppressiver Medikamente erforderten. Allerdings sind physiologische Dosen von Glukokortikoiden (d. h. eine Höchstdosis von 15 mg/Tag für Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide) zulässig, und die inhalative, intranasale, topische oder prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden ist gegen eine Kontrastmittelallergie erlaubt; (10) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletions-Vorkonditionierung eine Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern erhalten oder sich lokalen Behandlungen wie einer Operation (außer BST02-Entnahmeoperation), interventioneller Therapie, Strahlentherapie, Ablation oder systemischer Behandlung unterzogen haben Therapie gegen Leberkrebs (einschließlich derjenigen, die an anderen klinischen Studien zur Arzneimitteltherapie teilgenommen haben; Metabolismus von Arzneimitteln mit 5 Halbwertszeiten von weniger als 4 Wochen, je nachdem, welcher Wert kürzer ist); oder Immuntherapie wie Thymopeptid, Interferon oder eine andere traditionelle chinesische Medizin zur Tumorkontrolle innerhalb einer Woche vor der Vorkonditionierung der Lymphodepletion; (11) Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder geplant haben, während des Versuchs einen Lebendimpfstoff zu erhalten; (12) Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen haben oder während des Testzeitraums eine Operation geplant haben (mit Ausnahme der TIL-Entnahmeoperation); (13) Patienten mit chirurgischen Komplikationen oder verzögerter Wundheilung vor der Vorkonditionierung der Lymphodepletion, bei denen nach Einschätzung des Prüfers ein erhöhtes Risiko für Lymphodepletion, TIL-Therapie, adjuvante IL-2-Therapie oder Infektion besteht; (14) Probanden, bei denen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening eine kombinierte andere primäre bösartige Neubildung diagnostiziert wurde, ausgenommen radikal behandeltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikal reseziertes Karzinom in situ; (15) Probanden, die 6 Monate vor der Lymphodepletion-Vorkonditionierung Zelltherapieprodukte erhalten haben; (16) Probanden mit bekanntem Alkoholismus, Drogen- oder Substanzmissbrauch und andere, die nach Ansicht des Prüfers nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.