Um estudo de fase 1 de BST02 no tratamento de câncer de fígado localmente avançado

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive);
2. Pacientes com câncer de fígado avançado confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma intra-hepático) estadiados de acordo com os critérios de classificação do câncer de fígado da Clínica Barcelona (BCLC) como estágio C ou estágio B inadequado para tratamento local/progressão no tratamento local; ou colangiocarcinoma intra-hepático irressecável, recorrente ou metastático (AJCC 2017, 8ª edição, estadiamento TNM de estágio IV).
3. Falha (progressão da doença ou intolerabilidade) após pelo menos terapia sistêmica de primeira linha recomendada pelas diretrizes (Atezolizumabe + Bevacizumabe, Sintilimabe + análogos de Bevacizumabe; Donafenibe, Lenvatinibe, Sorafenibe; FOLFOX4; Gemcitabina em combinação com Cisplatina, etc.), recusou-se a receber a terapia sistêmica padrão pelo sujeito, ou considerada inadequada para terapia sistêmica padrão pelo investigador;
4. Pelo menos uma lesão tumoral ressecável cirurgicamente que não recebeu radioterapia ou outro tratamento local dentro de 28 dias que será usada para preparar células BST02;
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição dos critérios mRECIST após cirurgia de amostragem TIL. Se a lesão alvo for intra-hepática, é necessária imagem de realce da fase arterial;
6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1;
7. Pontuação de Child-Pugh para cirrose hepática ≤7;
8. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses;

9. Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo, no momento da avaliação durante o período de triagem e preparação (dentro de 14 dias antes da amostragem TIL):

   Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×109/L, Contagem de Plaquetas Sanguíneas (PLT)≥90×109/L, Hemoglobina (HGB)≥80 g/L (sem transfusão ou tratamento com eritropoietina em 14 dias); Função hepática: níveis de Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤5 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5×ULN; se a síndrome de Gilbert for diagnosticada: TBil ≤ 3×LSN; Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN, enquanto Razão Normalizada Internacional (INR), Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5×ULN; Função renal: Creatinina sérica (Cr)≤1,5×ULN ou Clearance de Creatinina (Ccr) ≥ 60mL/min (fórmula Cockcroft-Gault); Teste de função cardíaca: Frações de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥50% pela ecocardiografia; arritmia sem necessidade de tratamento, fórmulas de correção de Fridericia QT (QTcF)≤470 ms (QTcF é calculado usando a fórmula de Fridericia, ou seja, QTcF = QT/(RR^0,33), RR é o valor padronizado da frequência cardíaca, RR=60/frequência cardíaca; se os resultados do primeiro teste forem anormais, o teste pode ser repetido duas vezes com um intervalo de pelo menos 5 minutos e o resultado/valor médio abrangente deve ser considerado para determinar a elegibilidade); Função pulmonar: Porcentagem do VEF1 em relação ao valor previsto (VEF1%) ≥ 60%;

10. As reações adversas induzidas por tratamento anterior recuperaram para ≤ grau 1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 (exceto para toxicidades como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou menos e outras toxicidades que não representam um risco de segurança conforme determinado pelo investigador) antes da amostragem TIL;
11. Os participantes concordam em usar anticoncepcionais eficazes desde o momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até 6 meses após a infusão de células BST02 (devem ser tomadas medidas não medicamentosas para contracepção);
12. Os sujeitos devem compreender totalmente o ensaio e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido, e ser capazes de cumprir as visitas e procedimentos relacionados especificados no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes;
2. Indivíduos com histórico prévio de alergia grave e hipersensibilidade aos medicamentos sob investigação, incluindo, mas não se limitando a, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 e os componentes do BST02;
3. Indivíduos com história prévia ou atual de encefalopatia hepática; pacientes com metástases conhecidas no sistema nervoso central não controladas por outro tratamento ou não tratadas; com exceção de pacientes que estabilizaram seus sintomas após o tratamento e descontinuaram o tratamento com glicocorticóides e medicamentos anticonvulsivantes ≥4 semanas antes do pré-condicionamento para linfodepleção;
4. Presença de ascite clinicamente significativa, definida como: Sinais positivos de ascite no exame físico ou ascite que precisa ser controlada com terapia intervencionista (podem ser incluídos apenas aqueles com ascite em exames de imagem sem intervenção); (5) O teste de retenção de Indocianina Verde após 15 min (ICG-R15) é ≥30%;

(6) História de transplante de órgãos, transplante de células-tronco hematopoiéticas; (7) Outras condições médicas graves que podem limitar a participação do sujeito neste estudo, incluindo, mas não se limitando a: Hipertensão não controlada por medicação (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg em repouso após tomar medicação); Diabetes não controlado: os níveis de glicemia em jejum permanecem acima de 1 mmol/L após tratamento padronizado com insulina; Doenças cardiovasculares instáveis: Insuficiência cardíaca congestiva não controlada, infarto do miocárdio ou arritmia instável ou arritmia instável nos últimos 6 meses, procedimento intervencionista coronário percutâneo, síndromes coronarianas agudas, transplante de revascularização do miocárdio; acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, embolia cerebral, trombose venosa profunda, etc.; Distúrbio não controlado do sistema respiratório: embolia pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, etc.; Doenças autoimunes ativas que requerem terapia sistêmica durante o período do estudo: Indivíduos com eczema, vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não necessitam de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, outras doenças autoimunes que não se espera que repitam, e indivíduos com diabetes mellitus tipo I que necessitam apenas de terapia de reposição de insulina podem ser inscritos; Infecção ativa ou infecção tuberculosa ativa com necessidade de terapia sistêmica; Doença mental, exceto depressão leve e outras condições leves; (8) Pacientes HIV positivos ou positivos para anticorpos espiroquetas de sífilis; Pacientes com hepatite B ou C ativa são obrigados a adotar terapia antiviral durante todo o estudo. A hepatite B ativa é definida como anticorpo central da hepatite B positivo (HBcAb) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e HBV-DNA >2.000 UI/ml. A hepatite C ativa é definida como RNA do VHC acima do limite inferior de detecção; (9) Os indivíduos tomaram quaisquer medicamentos imunossupressores, como corticosteróides, nas 4 semanas anteriores à amostragem TIL ou tiveram doenças combinadas que necessitaram de aplicação de medicamentos imunossupressores durante o ensaio, conforme julgado pelo investigador. No entanto, doses fisiológicas de glicocorticóides (ou seja, uma dose máxima de 15 mg/dia para prednisona ou uma dose equivalente de outros glicocorticóides) são permitidas, e o uso inalatório, intranasal, tópico ou profilático de corticosteróides é permitido contra alergia ao contraste; (10) Indivíduos que receberam tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dentro de 4 semanas antes do pré-condicionamento para linfodepleção ou foram submetidos a tratamentos locais, como cirurgia (exceto cirurgia de amostragem BST02), terapia intervencionista, radioterapia, ablação ou tratamento sistêmico terapia contra câncer de fígado (incluindo aqueles que participaram de outros ensaios clínicos de terapia medicamentosa; metabolismo de medicamentos com 5 meias-vidas inferiores a 4 semanas, o que for menor); ou imunoterapia, como timopeptídeo, interferon ou qualquer medicamento tradicional chinês usado para controle de tumor dentro de 1 semana antes do pré-condicionamento para linfodepleção; (11) Indivíduos que receberam uma vacina viva nos 3 meses anteriores à triagem ou planejaram receber uma vacina viva durante o ensaio; (12) Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à triagem ou planejados para receber cirurgia durante o período experimental (exceto para cirurgia de amostragem TIL); (13) Pacientes com complicações cirúrgicas ou cicatrização retardada de feridas antes do pré-condicionamento para linfodepleção que, no julgamento do investigador, estarão em risco aumentado de linfodepleção, terapia TIL, terapia adjuvante de IL-2 ou infecção; (14) Indivíduos que foram diagnosticados como outra neoplasia maligna primária combinada dentro de 5 anos antes da triagem, excluindo carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ; (15) Indivíduos que receberam produtos de terapia celular 6 meses antes do pré-condicionamento para linfodepleção; (16) Indivíduos com alcoolismo conhecido, abuso de drogas ou substâncias e outros que, na opinião do investigador, não são adequados para participação neste estudo.