En fas 1-studie av BST02 vid behandling av lokalt avancerad levercancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-75 år (inklusive);
2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad levercancer (inklusive hepatocellulärt karcinom och intrahepatiskt kolangiokarcinom) stadgat enligt Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) klassificeringskriterier som stadium C eller stadium B olämpliga för lokal behandling/progression på lokal behandling; eller intrahepatiskt kolangiokarcinom som är ooperbart, återkommande eller metastaserande (AJCC 2017, 8:e upplagan, TNM-stadium av stadium IV).
3. Misslyckande (sjukdomsprogression eller intolerans) efter åtminstone första linjens rekommenderade systembehandling (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-analoger; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabin i kombination med Cis-platin, etc.), ta emot standardbehandlingen av patienten eller bedöms vara olämplig för standardbehandlingen av utredaren;
4. Minst en kirurgiskt resecerbar tumörskada som inte har fått strålbehandling eller annan lokal behandling inom 28 dagar som kommer att användas för att preparera BST02-celler;
5. Minst en mätbar lesion i linje med definitionen av mRECIST-kriterier efter TIL-provtagningskirurgi. Om målskadan är intrahepatisk, krävs arteriell fasförstärkning;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng≤1;
7. Child-Pugh-poäng för levercirros ≤7;
8. Förväntad överlevnadstid≥3 månader;

9. Adekvata organ- och benmärgsfunktioner, enligt definitionen nedan, vid tidpunkten för bedömningen under screenings- och förberedelseperioden (inom 14 dagar före TIL-provtagning):

   Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC)≥1,5×109/L, Antal blodplättar (PLT)≥90×109/L, Hemoglobin (HGB)≥80 g/L (ingen transfusion eller erytropoietinbehandling inom 14 dagar); Leverfunktion: nivåer av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤5 × övre normalgräns (ULN); Totalt serumbilirubin (TBil) ≤ 1,5×ULN; om Gilberts syndrom diagnostiseras: TBil ≤ 3×ULN; Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN, medan International Normalized Ratio (INR), Protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN; Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr)≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Hjärtfunktionstest: Vänsterkammars ejektionsfraktioner (LVEF)≥50 % genom ekokardiografi; arytmi utan behandlingsbehov, Fridericia QT-korrigeringsformler (QTcF)≤470 ms (QTcF beräknas med Fridericia-formeln, dvs. QTcF = QT/(RR^0,33), RR är det standardiserade hjärtfrekvensvärdet, RR=60/puls; om resultatet av det första testet är onormalt kan testet upprepas två gånger med ett intervall på minst 5 minuter och det övergripande resultatet/medelvärdet bör övervägas för att fastställa behörigheten). Lungfunktion: Andel av FEV1 till det förutsagda värdet (FEV1%) ≥ 60%;

10. Tidigare behandlingsinducerade biverkningar har återhämtat sig till ≤ grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (förutom toxiciteter som alopeci, grad 2 eller mindre perifer neurotoxicitet och andra toxiciteter som inte utgör en säkerhetsrisk som bestämts av utredaren) före TIL-provtagning;
11. Försökspersonerna samtycker till att använda effektiva preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 6 månader efter infusion av BST02-celler (icke-läkemedelsåtgärder för preventivmedel måste vidtas);
12. Försökspersonerna bör till fullo förstå prövningen och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke och kunna följa de besök och relaterade procedurer som anges i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. Försökspersoner med en tidigare historia av allvarlig allergi och överkänslighet mot de undersökta läkemedlen inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 och komponenterna i BST02;
3. Patienter med tidigare eller aktuell historia av leverencefalopati; patienter med kända metastaser i centrala nervsystemet okontrollerade av annan behandling eller obehandlade; med undantag för patienter som har stabiliserat sina symtom efter behandling och avbrutit behandlingen av glukokortikoid och antikonvulsiva läkemedel ≥4 veckor före lymfodpletion prekonditionering;
4. Förekomst av kliniskt signifikant ascites, definierad som: Positiva tecken på ascites vid fysisk undersökning eller ascites som behöver kontrolleras med interventionell terapi (endast de med ascites på bildbehandling utan intervention kan inkluderas); (5) Indocyanine Green retentionstestet efter 15 min (ICG-R15) är ≥30 %;

(6) Historik av organtransplantation, hematopoetisk stamcellstransplantation; (7) Andra allvarliga medicinska tillstånd som kan begränsa försökspersonens deltagande i denna studie, inklusive men inte begränsat till: Hypertoni som är okontrollerad av medicinering (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg i vila efter att ha tagit medicin); Okontrollerad diabetes: Fastande blodsockernivåer förblir över 1 mmol/L efter standardiserad behandling med insulin; Instabila hjärt-kärlsjukdomar: Okontrollerad kronisk hjärtsvikt, myokardinfarkt eller instabil arytmi eller instabil arytmi under de senaste 6 månaderna, perkutant koronarinterventionsförfarande, akuta kranskärlssyndrom, kranskärlsbypasstransplantation; cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, cerebral emboli, djup ventrombos, etc.; Okontrollerad sjukdom i andningsorganen: Lungemboli, kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, etc.; Aktiva, autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk terapi under studieperioden: Försökspersoner med eksem, vitiligo, psoriasis, alopeci eller Graves sjukdom som inte behöver systemisk behandling under de senaste 2 åren, andra autoimmuna sjukdomar som inte förväntas återkomma, och patienter med typ I-diabetes mellitus som endast behöver insulinersättningsterapi kan inkluderas; Aktiv infektion eller aktiv tuberkulosinfektion med behov av systemisk terapi; Psykisk sjukdom, förutom mild depression och andra milda tillstånd; (8) Patienter som är HIV-positiva eller positiva för syfilis spiroketantikroppar; Patienter med aktiv hepatit B eller C måste anta antiviral terapi under hela studien. Aktiv hepatit B definieras som positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) eller hepatit B-ytantigen (HBsAg) och HBV-DNA >2000 IE/ml. Aktiv hepatit C definieras som HCV-RNA över den nedre detektionsgränsen; (9) Försökspersoner har tagit immunsuppressiva läkemedel, såsom kortikosteroider, inom 4 veckor före TIL-provtagning eller haft kombinerade sjukdomar som kräver applicering av immunsuppressiva läkemedel under prövningens varaktighet enligt utredarens bedömning. Fysiologiska doser av glukokortikoider (dvs en maximal dos på 15 mg/dag för prednison eller en ekvivalent dos av andra glukokortikoider) är dock tillåtna, och inhalations-, intranasal, topikal eller profylaxisk användning av kortikosteroider är tillåten mot kontrastallergi; (10) Försökspersoner som har fått anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före lymfodpletionsprekonditionering eller genomgått lokala behandlingar såsom kirurgi (förutom BST02 provtagningskirurgi), interventionsterapi, strålbehandling, ablation eller systemisk behandling terapi mot levercancer (inklusive de som deltog i andra kliniska prövningar av läkemedelsterapi; metabolism av läkemedel med 5 halveringstider på mindre än 4 veckor, beroende på vilket som är kortast); eller immunterapi såsom tymopeptid, interferon eller någon traditionell kinesisk medicin som används för tumörkontroll inom 1 vecka före lymfodpletion förkonditionering; (11) Försökspersoner som har fått ett levande vaccin inom 3 månader före screening eller planerat att få ett levande vaccin under prövningen; (12) Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 4 veckor före screening eller planerat att genomgå operation under försöksperioden (förutom TIL-provtagningskirurgi); (13) Patienter med kirurgiska komplikationer eller fördröjd sårläkning före lymfodpletionsprekonditionering som, enligt utredarens bedömning, löper ökad risk för lymfodpletion, TIL-terapi, IL-2 adjuvant terapi eller infektion; (14) Försökspersoner som har diagnostiserats som kombinerad annan primär malign neoplasm inom 5 år före screening, exklusive radikalt behandlat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden och/eller radikalt resekerat karcinom in situ; (15) Försökspersoner som har fått cellterapiprodukter 6 månader före förkonditionering av lymfodpletion; (16) Försökspersoner med känd alkoholism, drog- eller drogmissbruk och andra som, enligt utredarens uppfattning, inte är lämpliga för att delta i denna rättegång.