Une étude de phase 1 sur BST02 dans le traitement du cancer du foie localement avancé

Critère d'intégration:

1. Âge de 18 à 75 ans (inclus);
2. Patients atteints d'un cancer du foie avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome intrahépatique) classés selon les critères de classification de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) comme stade C ou stade B impropres au traitement local/progression du traitement local ; ou cholangiocarcinome intrahépatique non résécable, récurrent ou métastatique (AJCC 2017, 8e édition, classification TNM du stade IV).
3. Échec (progression de la maladie ou intolérance) après au moins un traitement systémique de première intention recommandé (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab analogues ; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib ; FOLFOX4 ; Gemcitabine en association avec Cis-platine, etc.), a refusé de recevoir le traitement systémique standard par le sujet, ou jugé inapproprié pour un traitement systémique standard par l'investigateur ;
4. Au moins une lésion tumorale résécable chirurgicalement qui n'a pas reçu de radiothérapie ou autre traitement local dans les 28 jours qui sera utilisée pour préparer les cellules BST02 ;
5. Au moins une lésion mesurable conforme à la définition des critères mRECIST après chirurgie de prélèvement TIL. Si la lésion cible est intrahépatique, une imagerie de rehaussement de la phase artérielle est nécessaire ;
6. Score de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ;
7. Score de Child-Pugh pour la cirrhose hépatique ≤7 ;
8. Durée de survie attendue ≥ 3 mois ;

9. Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous, au moment de l'évaluation pendant la période de dépistage et de préparation (dans les 14 jours précédant le prélèvement TIL) :

   Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1,5×109/L, Numération plaquettaire sanguine (PLT) ≥ 90 × 109/L, hémoglobine (HGB) ≥ 80 g/L (pas de transfusion ni de traitement à l'érythropoïétine dans les 14 jours) ; Fonction hépatique : taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale sérique (TBil) ≤ 1,5 × LSN ; si le syndrome de Gilbert est diagnostiqué : TBil ≤ 3×LSN ; Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, tandis que le rapport international normalisé (INR), le temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN ; Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr)≤1,5 × LSN ou Clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 ml/min (formule Cockcroft-Gault) ; Test de la fonction cardiaque : fractions d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiographie ; arythmie sans traitement nécessaire, formules de correction Fridericia QT (QTcF) ≤ 470 ms (QTcF est calculé à l'aide de la formule Fridericia, c'est-à-dire QTcF = QT/(RR^0,33), RR est la valeur de fréquence cardiaque standardisée, RR=60/fréquence cardiaque ; si les résultats du premier test sont anormaux, le test peut être répété deux fois à un intervalle d'au moins 5 minutes et le résultat global/valeur moyenne doit être pris en compte pour déterminer l'éligibilité) ; Fonction pulmonaire : Pourcentage du VEMS par rapport à la valeur prédite (VEMS %) ≥ 60 % ;

10. Les effets indésirables induits par un traitement antérieur se sont rétablis à un grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0 (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2 ou moins et d'autres toxicités qui ne présentent pas de risque pour la sécurité. tel que déterminé par l'enquêteur) avant l'échantillonnage TIL ;
11. Les sujets acceptent d'utiliser des contraceptifs efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la perfusion de cellules BST02 (des mesures non médicamenteuses pour la contraception doivent être prises) ;
12. Les sujets doivent parfaitement comprendre l'essai et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, et être en mesure de se conformer aux visites et procédures associées spécifiées dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes ;
2. Sujets ayant des antécédents d'allergie sévère et d'hypersensibilité aux médicaments expérimentaux, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, la fludarabine, l'IL-2 et les composants du BST02 ;
3. Sujets ayant des antécédents ou des antécédents actuels d'encéphalopathie hépatique ; les patients présentant des métastases connues du système nerveux central non contrôlées par un autre traitement ou non traitées ; à l'exception des patients qui ont stabilisé leurs symptômes après le traitement et ont arrêté le traitement par des glucocorticoïdes et des anticonvulsivants ≥ 4 semaines avant le préconditionnement de la lymphodéplétion ;
4. Présence d'ascite cliniquement significative, définie comme : Des signes positifs d'ascite à l'examen physique ou une ascite qui doit être contrôlée par une thérapie interventionnelle (seules les personnes présentant une ascite à l'imagerie sans intervention peuvent être incluses) ; (5) Le test de rétention du vert d'indocyanine après 15 min (ICG-R15) est ≥30 % ;

(6) Antécédents de transplantation d'organes, transplantation de cellules souches hématopoïétiques ; (7) Autres conditions médicales graves pouvant limiter la participation du sujet à cet essai, y compris, mais sans s'y limiter : Hypertension non contrôlée par des médicaments (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg au repos après la prise de médicaments) ; Diabète non contrôlé : la glycémie à jeun reste supérieure à 1 mmol/L après un traitement standardisé à l'insuline ; Maladies cardiovasculaires instables : insuffisance cardiaque congestive incontrôlée, infarctus du myocarde ou arythmie instable ou arythmie instable au cours des 6 derniers mois, procédure interventionnelle coronarienne percutanée, syndromes coronariens aigus, pontage aorto-coronarien ; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie cérébrale, thrombose veineuse profonde, etc. ; Troubles incontrôlés du système respiratoire : embolie pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle, etc. ; Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique pendant la période de l'étude : sujets atteints d'eczéma, de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ou de maladie de Basedow qui n'ont pas nécessité de traitement systémique au cours des 2 dernières années, d'autres maladies auto-immunes qui ne devraient pas se reproduire, et les sujets atteints de diabète sucré de type I qui nécessitent uniquement un traitement insulinique substitutif peuvent être inscrits ; Infection active ou infection tuberculeuse active nécessitant un traitement systémique ; Maladie mentale, à l'exception de la dépression légère et d'autres affections bénignes ; (8) Patients séropositifs ou positifs aux anticorps anti-spirochètes de la syphilis ; Les patients atteints d'hépatite B ou C active doivent adopter un traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude. L'hépatite B active est définie comme un anticorps anti-hépatite B (HBcAb) ou un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et un ADN-VHB > 2 000 UI/ml. L'hépatite C active est définie comme un ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection ; (9) Les sujets ont pris des médicaments immunosuppresseurs, tels que des corticostéroïdes, dans les 4 semaines précédant le prélèvement TIL ou ont eu des maladies combinées nécessitant l'application de médicaments immunosuppresseurs pendant la durée de l'essai, selon le jugement de l'investigateur. Cependant, des doses physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire une dose maximale de 15 mg/jour pour la prednisone ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) sont autorisées, et l'utilisation de corticostéroïdes par inhalation, intranasale, topique ou prophylactique est autorisée contre l'allergie aux produits de contraste ; (10) Sujets ayant reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1 dans les 4 semaines précédant le préconditionnement de la lymphodéplétion, ou ayant subi des traitements locaux tels qu'une intervention chirurgicale (sauf la chirurgie d'échantillonnage BST02), une thérapie interventionnelle, une radiothérapie, une ablation ou systémique. thérapie contre le cancer du foie (y compris ceux qui ont participé à d'autres essais cliniques de thérapie médicamenteuse ; métabolisme des médicaments avec 5 demi-vies inférieures à 4 semaines, la valeur la plus courte étant retenue) ; ou immunothérapie telle que le thymopeptide, l'interféron ou tout autre médecine traditionnelle chinoise utilisée pour le contrôle des tumeurs dans la semaine précédant le préconditionnement de la lymphodéplétion ; (11) Sujets ayant reçu un vaccin vivant dans les 3 mois précédant le dépistage ou prévoyant de recevoir un vaccin vivant pendant l'essai ; (12) Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou prévoyant de subir une intervention chirurgicale pendant la période d'essai (sauf pour la chirurgie d'échantillonnage TIL) ; (13) Patients présentant des complications chirurgicales ou un retard de cicatrisation des plaies avant le préconditionnement de la lymphodéplétion qui, de l'avis de l'investigateur, présentera un risque accru de lymphodéplétion, de traitement TIL, de traitement adjuvant à l'IL-2 ou d'infection ; (14) Sujets ayant reçu un diagnostic d'autre tumeur maligne primitive combinée dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau radicalement traité, du carcinome épidermoïde de la peau et/ou du carcinome in situ radicalement réséqué ; (15) Sujets ayant reçu des produits de thérapie cellulaire 6 mois avant le préconditionnement de la lymphodéplétion ; (16) Sujets souffrant d'alcoolisme, de toxicomanie ou de toxicomanie, et autres qui, de l'avis de l'enquêteur, ne sont pas aptes à participer à cet essai.