Исследование фазы 1 BST02 в лечении местно-распространенного рака печени

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включительно);
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным раком печени (включая гепатоцеллюлярную карциному и внутрипеченочную холангиокарциному), классифицированным в соответствии с классификационными критериями рака печени клиники Барселоны (BCLC) как стадия C или стадия B, непригодные для местного лечения/прогрессирование при местном лечении; или внутрипеченочная холангиокарцинома, неоперабельная, рецидивирующая или метастатическая (AJCC 2017, 8-е издание, стадия IV по TNM).
3. Неудача (прогрессирование заболевания или непереносимость) после хотя бы системной терапии первой линии, рекомендованной руководствами (атезолизумаб + бевацизумаб, синтилимаб + аналоги бевацизумаба; донафениб, ленватиниб, сорафениб; FOLFOX4; гемцитабин в сочетании с цис-платином и др.), отказался от лечения. получать стандартную системную терапию субъектом или следователь считает ее неподходящей для стандартной системной терапии;
4. По крайней мере, одно хирургически операбельное опухолевое поражение, не подвергавшееся лучевой терапии или другому местному лечению в течение 28 дней, которое будет использовано для приготовления клеток BST02;
5. По крайней мере, одно измеримое поражение, соответствующее определению критериев mRECIST, после операции по взятию проб TIL. Если целевое поражение находится внутрипеченочное, требуется визуализация с усилением артериальной фазы;
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)≤1;
7. Оценка по шкале Чайлд-Пью для цирроза печени ≤7;
8. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;

9. Адекватные функции органов и костного мозга, как определено ниже, на момент оценки в период скрининга и подготовки (в течение 14 дней до отбора проб TIL):

   Гематология: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, Количество тромбоцитов в крови (PLT) ≥90×109/л, гемоглобин (HGB) ≥80 г/л (без переливания крови или лечения эритропоэтином в течение 14 дней); Функция печени: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤5 × верхняя граница нормы (ВГН); Общий сывороточный билирубин (TBil) ≤ 1,5×ULN; если диагностирован синдром Жильбера: TBil ≤ 3×ULN; Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН, тогда как международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН; Функция почек: креатинин сыворотки (Cr)≤1,5×ULN. или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Функциональный тест сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии; аритмия без необходимости лечения, формулы коррекции QT Фридериции (QTcF)≤470 мс (QTcF рассчитывается по формуле Фридериции, т.е. QTcF = QT/(RR^0,33), RR – стандартизированное значение частоты сердечных сокращений, RR=60/частота сердечных сокращений; если результаты первого теста отклоняются от нормы, тест можно повторить дважды с интервалом не менее 5 минут, и для определения соответствия критериям следует учитывать комплексный результат/среднее значение); Функция легких: процент ОФВ1 от прогнозируемого значения (ОФВ1%) ≥ 60%;

10. Побочные реакции, вызванные предшествующим лечением, восстановились до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 (за исключением таких проявлений токсичности, как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени или ниже и других видов токсичности, не представляющих риска для безопасности). по определению исследователя) до взятия пробы TIL;
11. Субъекты соглашаются использовать эффективные противозачаточные средства с момента подписания формы информированного согласия до истечения 6 месяцев после инфузии клеток BST02 (должны быть приняты немедикаментозные меры контрацепции);
12. Субъекты должны полностью понимать суть исследования и добровольно подписать форму информированного согласия, а также быть в состоянии соблюдать посещения и связанные с ними процедуры, указанные в протоколе.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. Субъекты с предшествующей тяжелой аллергией и гиперчувствительностью к исследуемым препаратам, включая, помимо прочего, циклофосфамид, флударабин, IL-2 и компоненты BST02;
3. Субъекты с предшествующей или текущей историей печеночной энцефалопатии; пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему, неконтролируемые другими методами лечения или не получавшие лечения; за исключением пациентов, у которых симптомы стабилизировались после лечения и которые прекратили лечение глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами за ≥4 недель до предварительного кондиционирования лимфодеплеции;
4. Наличие клинически значимого асцита, определяемого как: Положительные признаки асцита при физическом осмотре или асцит, который необходимо контролировать с помощью интервенционной терапии (могут быть включены только те, у кого асцит при визуализации без вмешательства); (5) Тест на удержание индоцианинового зеленого через 15 минут (ICG-R15) составляет ≥30%;

(6) История трансплантации органов, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; (7) Другие серьезные медицинские состояния, которые могут ограничить участие субъекта в этом исследовании, включая, помимо прочего: гипертонию, неконтролируемую медикаментозно (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. в состоянии покоя после приема лекарства); Неконтролируемый диабет: уровень глюкозы в крови натощак остается выше 1 ммоль/л после стандартизированного лечения инсулином; Нестабильные сердечно-сосудистые заболевания: неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нестабильная аритмия или нестабильная аритмия в течение последних 6 месяцев, чрескожное коронарное вмешательство, острые коронарные синдромы, аортокоронарное шунтирование; нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, церебральная эмболия, тромбоз глубоких вен и др.; Неконтролируемые заболевания дыхательной системы: легочная эмболия, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких и т. д.; Активные аутоиммунные заболевания, требующие системной терапии в течение периода исследования: Субъекты с экземой, витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которые не требуют системного лечения в течение последних 2 лет, другие аутоиммунные расстройства, рецидив которых не ожидается, и могут быть включены субъекты с сахарным диабетом I типа, которым требуется только заместительная инсулинотерапия; Активная инфекция или активная туберкулезная инфекция с необходимостью системной терапии; Психические заболевания, за исключением легкой депрессии и других легких состояний; (8) Пациенты, являющиеся ВИЧ-положительными или положительными на антитела к спирохете сифилиса; Пациенты с активным гепатитом B или C должны принимать противовирусную терапию на протяжении всего исследования. Активный гепатит В определяется как положительный результат на ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) или поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV >2000 МЕ/мл. Активный гепатит С определяется как уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения; (9) Субъекты принимали какие-либо иммунодепрессивные препараты, такие как кортикостероиды, в течение 4 недель до отбора проб TIL или имели комбинированные заболевания, требующие применения иммунодепрессивных препаратов на протяжении всего исследования, по мнению исследователя. Однако разрешены физиологические дозы глюкокортикоидов (т.е. максимальная доза 15 мг/день для преднизолона или эквивалентная доза других глюкокортикоидов), а также разрешено ингаляционное, интраназальное, местное или профилактическое применение кортикостероидов при аллергии на контраст; (10) Субъекты, которые получили лечение моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель до предварительного кондиционирования, связанного с лимфодеплецией, или прошли местное лечение, такое как хирургическое вмешательство (кроме операции по отбору проб BST02), интервенционная терапия, лучевая терапия, абляция или системное лечение. терапия против рака печени (в том числе принимавшие участие в других клинических исследованиях лекарственной терапии; метаболизм препаратов с периодом полувыведения 5 менее 4 недель, в зависимости от того, что короче); или иммунотерапия, такая как тимопептид, интерферон или любая традиционная китайская медицина, используемая для борьбы с опухолью, в течение 1 недели до предварительного кондиционирования для лимфодеплеции; (11) Субъекты, получившие живую вакцину в течение 3 месяцев до скрининга или планирующие получить живую вакцину во время исследования; (12) Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга или планирующие операцию в течение испытательного периода (за исключением операции по взятию проб TIL); (13) Пациенты с хирургическими осложнениями или задержкой заживления ран перед прекондиционированием лимфодеплеции, которые, по мнению исследователя, будут подвергаться повышенному риску лимфодеплеции, терапии TIL, адъювантной терапии IL-2 или инфекции; (14) Субъекты, у которых в течение 5 лет до скрининга диагностировано сочетание других первичных злокачественных новообразований, за исключением радикально леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированной карциномы in situ; (15) Субъекты, которые получали продукты клеточной терапии за 6 месяцев до предварительного кондиционирования для лимфодеплеции; (16) Субъекты с известным алкоголизмом, злоупотреблением наркотиками или психоактивными веществами, а также другие лица, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в этом исследовании.