En fase 1-studie av BST02 i behandling av lokalt avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-75 år (inkludert);
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert leverkreft (inkludert hepatocellulært karsinom og intrahepatisk kolangiokarsinom) iscenesatt i henhold til Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) klassifikasjonskriterier som stadium C eller stadium B uegnet for lokal behandling/progresjon på lokal behandling; eller intrahepatisk kolangiokarsinom som er uopererbart, tilbakevendende eller metastatisk (AJCC 2017, 8. utgave, TNM-stadie av stadium IV).
3. Svikt (sykdomsprogresjon eller intoleranse) etter minst førstelinje-anbefalt systemisk terapi (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-analoger; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabin i kombinasjon med Cis-platin, etc.), refusert til motta standard systemisk terapi av forsøkspersonen, eller anses som upassende for standard systemisk terapi av etterforskeren;
4. Minst én kirurgisk resekterbar tumorlesjon som ikke har mottatt strålebehandling eller annen lokal behandling innen 28 dager som vil bli brukt til å forberede BST02-celler;
5. Minst én målbar lesjon i tråd med definisjonen av mRECIST-kriterier etter TIL prøvetakingsoperasjon. Hvis mållesjonen er intrahepatisk, er arteriell faseforsterkning nødvendig;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score≤1;
7. Child-Pugh-score for levercirrhose ≤7;
8. Forventet overlevelsestid≥3 måneder;

9. Tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner, som definert nedenfor, på vurderingstidspunktet under screenings- og forberedelsesperioden (innen 14 dager før TIL-prøvetaking):

   Hematologi: Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5×109/L, Blodplateantall (PLT)≥90×109/L, Hemoglobin (HGB)≥80 g/L (ingen transfusjon eller erytropoietinbehandling innen 14 dager); Leverfunksjon: Alanine Aminotransferase (ALT) og Aspartate Aminotransferase (AST) nivåer ≤5 × øvre normalgrense (ULN); Serum totalt bilirubin (TBil) ≤ 1,5×ULN; hvis Gilberts syndrom er diagnostisert: TBil ≤ 3×ULN; Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN, mens International Normalized Ratio (INR), Protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN; Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr)≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); Hjertefunksjonstest: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjoner (LVEF)≥50 % ved ekkokardiografi; arytmi uten behov for behandling, Fridericia QT korreksjonsformler (QTcF)≤470 ms (QTcF beregnes ved å bruke Fridericia-formelen, dvs. QTcF = QT/(RR^0,33), RR er standardisert hjertefrekvensverdi, RR=60/puls; hvis resultatene av den første testen er unormale, kan testen gjentas to ganger med et intervall på minst 5 minutter og det omfattende resultatet/middelverdien bør vurderes for å avgjøre kvalifikasjonen); Lungefunksjon: Prosentandel av FEV1 til forventet verdi (FEV1%) ≥ 60%;

10. Tidligere behandlingsinduserte bivirkninger har kommet seg til ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (bortsett fra toksisiteter som alopecia, grad 2 eller mindre perifer nevrotoksisitet og andre toksisiteter som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko som bestemt av etterforskeren) før TIL-prøvetaking;
11. Forsøkspersonene samtykker i å bruke effektive prevensjonsmidler fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 6 måneder etter infusjon av BST02-celler (ikke-medikamentelle tiltak for prevensjon må tas);
12. Forsøkspersonene bør fullt ut forstå rettssaken og frivillig signere skjemaet for informert samtykke, og være i stand til å overholde besøkene og relaterte prosedyrer spesifisert i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner;
2. Personer med en tidligere historie med alvorlig allergi og overfølsomhet overfor undersøkelsesmedisinene inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 og komponentene i BST02;
3. Personer med tidligere eller nåværende historie med hepatisk encefalopati; pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet ukontrollert av annen behandling eller ubehandlet; med unntak av pasienter som har stabilisert symptomene etter behandling, og avbrutt behandlingen av glukokortikoid og antikonvulsive medisiner ≥4 uker før prekondisjonering av lymfodeplesjon;
4. Tilstedeværelse av klinisk signifikant ascites, definert som: Positive tegn på ascites ved fysisk undersøkelse eller ascites som må kontrolleres med intervensjonsterapi (bare de med ascites på bildediagnostikk uten intervensjon kan inkluderes); (5) Indocyanine Green retensjonstesten etter 15 minutter (ICG-R15) er ≥30 %;

(6) Historie med organtransplantasjon, hematopoetisk stamcelletransplantasjon; (7) Andre alvorlige medisinske tilstander som kan begrense forsøkspersonens deltakelse i denne studien, inkludert men ikke begrenset til: Hypertensjon som er ukontrollert av medisiner (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg i hvile etter inntak av medisiner); Ukontrollert diabetes: Fastende blodsukkernivåer forblir over 1 mmol/L etter standardisert behandling med insulin; Ustabile kardiovaskulære sykdommer: Ukontrollert kongestiv hjertesvikt, myokardinfarkt eller ustabil arytmi eller ustabil arytmi i løpet av de siste 6 månedene, perkutan koronar intervensjonsprosedyre, akutte koronare syndromer, koronar bypass-transplantasjon; cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, cerebral emboli, dyp venetrombose, etc.; Ukontrollert luftveislidelse: Lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, etc.; Aktive, autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling i løpet av studien: Personer med eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia eller Graves sykdom som ikke trenger systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, andre autoimmune lidelser som ikke forventes å gjenta seg, og personer med type I diabetes mellitus som bare trenger insulinerstatningsterapi kan bli registrert; Aktiv infeksjon eller aktiv tuberkuloseinfeksjon med behov for systemisk terapi; Psykisk sykdom, bortsett fra mild depresjon og andre milde tilstander; (8) Pasienter som er HIV-positive eller positive for syfilis-spiroket-antistoffer; Pasienter med aktiv hepatitt B eller C er pålagt å ta i bruk antiviral terapi under hele studien. Aktiv hepatitt B er definert som positivt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og HBV-DNA >2000 IE/ml. Aktiv hepatitt C er definert som HCV RNA over den nedre deteksjonsgrensen; (9) Forsøkspersoner har tatt immunsuppressive legemidler, som kortikosteroider, innen 4 uker før TIL-prøvetaking eller hatt kombinerte sykdommer som krever påføring av immunsuppressive medisiner under varigheten av forsøket som bedømt av etterforskeren. Imidlertid er fysiologiske doser av glukokortikoider (dvs. en maksimal dose på 15 mg/dag for prednison eller en ekvivalent dose av andre glukokortikoider) tillatt, og inhalasjons-, intranasal, topisk eller profylaksebruk av kortikosteroider er tillatt mot kontrastallergi; (10) Personer som har mottatt anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker før prekondisjonering av lymfodeplesjon, eller gjennomgått lokale behandlinger som kirurgi (unntatt BST02 prøvetakingskirurgi), intervensjonsterapi, strålebehandling, ablasjon eller systemisk behandling. terapi mot leverkreft (inkludert de som deltok i andre kliniske studier av medikamentell behandling; metabolisme av legemidler med 5 halveringstider på mindre enn 4 uker, avhengig av hva som er kortest); eller immunterapi slik som tymopeptid, interferon eller en hvilken som helst tradisjonell kinesisk medisin som brukes for svulstkontroll innen 1 uke før prekondisjonering av lymfodeplesjon; (11) Personer som har mottatt en levende vaksine innen 3 måneder før screening eller planlagt å motta en levende vaksine under forsøket; (12) Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før screening eller planlegger å få operasjon i løpet av prøveperioden (unntatt TIL-prøvetakingsoperasjon); (13) Pasienter med kirurgiske komplikasjoner eller forsinket sårheling før lymfodeplesjonsprekondisjonering som, etter utforskerens vurdering, vil ha økt risiko for lymfodeplesjon, TIL-terapi, IL-2 adjuvant terapi eller infeksjon; (14) Personer som har diagnostisert som kombinert annen primær malign neoplasma innen 5 år før screening, unntatt radikalt behandlet basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikalt resekert karsinom in situ; (15) Forsøkspersoner som har mottatt celleterapiprodukter 6 måneder før prekondisjonering av lymfodeplesjon; (16) Forsøkspersoner med kjent alkoholisme, narkotika- eller rusmisbruk, og andre som etter etterforskerens oppfatning ikke er egnet for å delta i denne rettssaken.