BST02治疗局部晚期肝癌的1期研究

纳入标准：

1. 年龄18-75周岁（含）；
2. 经组织学或细胞学证实的晚期肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分类标准分期为C期或B期不适合局部治疗/局部治疗进展的患者；或不可切除、复发或转移性肝内胆管癌（AJCC 2017，第 8 版，IV 期 TNM 分期）。
3. 至少经过一线指南推荐的全身治疗（Atezolizumab + 贝伐珠单抗、信迪利单抗 + 贝伐珠单抗类似物；多纳非尼、乐伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4；吉西他滨联合顺铂等）后失败（疾病进展或无法耐受），拒绝接受治疗接受受试者的标准全身治疗，或研究者认为不适合标准全身治疗；
4. 至少一个可手术切除的、28天内未接受过放射治疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，用于制备BST02细胞；
5. TIL 取样手术后至少有一个可测量的病变符合 mRECIST 标准的定义。 如果靶病灶是肝内，则需要进行动脉期增强成像；
6. 东部肿瘤合作组（ECOG）评分≤1；
7. 肝硬化Child-Pugh评分≤7；
8. 预计生存时间≥3个月；

9. 在筛选和准备期间（TIL 采样前 14 天内）进行评估时，器官和骨髓功能充足，定义如下：

   血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L， 血小板计数（PLT）≥90×109/L，血红蛋白（HGB）≥80 g/L（14天内未输血或促红细胞生成素治疗）；肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤5×正常上限（ULN）；血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN；如果诊断出吉尔伯特综合征：TBil ≤ 3×ULN；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率 (Ccr) ≥ 60mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；心功能检查：超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥50%；无需治疗的心律失常，Fridericia QT校正公式（QTcF）≤470 ms（QTcF采用Fridericia公式计算，即QTcF = QT/(RR^0.33)， RR为标准化心率值，RR=60/心率；如果第一次检测结果异常，可重复检测两次，间隔至少5分钟，并考虑综合结果/平均值来确定是否合格）；肺功能：FEV1与预测值的百分比（FEV1%）≥60%；

10. 根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0，既往治疗引起的不良反应已恢复至≤1级（脱发等毒性、2级或以下周围神经毒性以及其他不构成安全风险的毒性除外）由研究者确定）在 TIL 采样之前；
11. 受试者同意自签署知情同意书之日起至输注BST02细胞后6个月内使用有效的避孕措施（必须采取非药物避孕措施）；
12. 受试者应充分了解试验并自愿签署知情同意书，并能够遵守方案规定的访视及相关程序。

排除标准：

1. 孕妇或哺乳期妇女；
2. 既往对研究药物（包括但不限于环磷酰胺、氟达拉滨、IL-2和BST02的成分）有严重过敏和超敏反应史的受试者；
3. 既往或当前有肝性脑病病史的受试者；患有已知中枢神经系统转移但无法通过其他治疗控制或未经治疗的患者；治疗后症状稳定且在淋巴细胞清除预处理前≥4周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的患者除外；
4. 存在临床意义的腹水，定义为：体检有腹水阳性体征或需要介入治疗控制腹水（仅包括影像学上有腹水且未经干预的腹水）； (5)15分钟后吲哚菁绿保留测试(ICG-R15)≥30%；

(6)有器官移植、造血干细胞移植史； （7）其他可能限制受试者参加本试验的严重健康状况，包括但不限于：药物无法控制的高血压（服药后静息时收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）；糖尿病未受控制：胰岛素标准化治疗后空腹血糖水平仍高于1mmol/L；不稳定心血管疾病：未控制的充血性心力衰竭、梗塞性心肌或最近6个月内不稳定心律失常或不稳定心律失常、经皮冠状动脉介入手术、急性冠脉综合征、冠状动脉搭桥移植；脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞、深静脉血栓等；不受控制的呼吸系统疾病：肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病等；研究期间需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病：过去 2 年内不需要全身治疗的湿疹、白癜风、牛皮癣、脱发或格雷夫斯病的受试者，预计不会复发的其他​​自身免疫性疾病，以及仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病受试者可以入组；活动性感染或活动性结核感染，需要全身治疗；精神疾病，轻度抑郁症和其他轻度病症除外； （8）HIV阳性或梅毒螺旋体抗体阳性患者；患有活动性乙型或丙型肝炎的患者在整个研究期间需要采取抗病毒治疗。 活动性乙型肝炎定义为乙型肝炎核心抗体（HBcAb）或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV-DNA >2000 IU/ml。 活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA 高于检测下限； (9)受试者在TIL采样前4周内服用过任何免疫抑制药物，如皮质类固醇，或经研究者判断患有在试验期间需要使用免疫抑制药物的合并疾病。 然而，允许使用生理剂量的糖皮质激素（即最大剂量为 15 mg/天的泼尼松或同等剂量的其他糖皮质激素），并且允许吸入、鼻内、局部或预防性使用皮质类固醇来对抗对比剂过敏； （10）淋巴细胞清除预处理前4周内接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗，或接受过手术（BST02取样手术除外）、介入治疗、放疗、消融或全身等局部治疗的受试者肝癌治疗（包括参加过其他药物治疗临床试验的患者；代谢5个半衰期小于4周的药物，以较短者为准）；或在淋巴细胞清除预处理前1周内进行免疫治疗，如胸腺肽、干扰素或任何用于控制肿瘤的中药； （11）筛选前3个月内接受过活疫苗或试验期间计划接受活疫苗的受试者； （12）筛选前4周内接受过重大手术或试验期间计划接受手术的受试者（TIL取样手术除外）； (13) 在淋巴细胞清除预处理之前出现手术并发症或伤口愈合延迟的患者，根据研究者的判断，进行淋巴细胞清除、TIL治疗、IL-2辅助治疗或感染的风险增加； (14)筛选前5年内诊断为合并其他原发性恶性肿瘤的受试者，排除根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性切除的原位癌； (15) 淋巴细胞清除预处理前6个月接受过细胞治疗产品的受试者； (16) 已知酗酒、吸毒或物质滥用的受试者以及研究者认为不适合参加本试验的其他受试者。