Vaiheen 1 tutkimus BST02:sta paikallisesti edenneen maksasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta (mukaan lukien);
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt maksasyövä (mukaan lukien hepatosellulaarinen syöpä ja intrahepaattinen kolangiokarsinooma), jotka on määritetty Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -luokituskriteerien mukaan vaiheeksi C tai vaihe B, jotka eivät sovellu paikalliseen hoitoon/etenemiseen paikallisella hoidolla; tai intrahepaattinen kolangiokarsinooma, joka ei ole leikattavissa, uusiutuu tai metastaattinen (AJCC 2017, 8. painos, vaiheen IV TNM-vaihe).
3. Epäonnistuminen (sairauden eteneminen tai sietämättömyys) vähintään ensilinjan suositusten mukaisen systeemisen hoidon jälkeen (atetsolitsumabi + bevasitsumabi, sintilimabi + bevasitsumabianalogit; donafenibi, lenvatinibi, sorafenibi; FOLFOX4; gemsitabiini yhdessä cis-platiinin kanssa jne.), kieltäytyi saada koehenkilöltä tavanomaista systeemistä hoitoa tai tutkija pitää sitä sopimattomana tavanomaiseen systeemiseen hoitoon;
4. Ainakin yksi kirurgisesti resekoitavissa oleva kasvainleesio, joka ei ole saanut sädehoitoa tai muuta paikallista hoitoa 28 päivän kuluessa ja jota käytetään BST02-solujen valmistukseen;
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva mRECIST-kriteerien määritelmän mukainen leesio TIL-näytteenottoleikkauksen jälkeen. Jos kohdeleesio on intrahepaattinen, tarvitaan valtimovaiheen vahvistuskuvaus;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤1;
7. Maksakirroosin Child-Pugh-pistemäärä ≤7;
8. Odotettu eloonjäämisaika≥3 kuukautta;

9. Riittävät elinten ja luuytimen toiminnot, kuten alla on määritelty, arviointihetkellä seulonta- ja valmistelujakson aikana (14 päivän sisällä ennen TIL-näytteenottoa):

   Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l, Verihiutalemäärä (PLT) ≥90 × 109/l, hemoglobiini (HGB) ≥80 g/l (ei verensiirtoa tai erytropoietiinihoitoa 14 päivän kuluessa); Maksan toiminta: alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot ≤5 × normaalin yläraja (ULN); Seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 1,5 × ULN; jos Gilbertin oireyhtymä diagnosoidaan: TBil ≤ 3 × ULN; Koagulaatiotoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN, kun taas kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN; Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Sydämen toimintatesti: vasemman kammion ejektiofraktiot (LVEF) ≥50 % kaikukardiografialla; rytmihäiriö ilman hoitoa, Friderician QT-korjauskaavat (QTcF) ≤470 ms (QTcF lasketaan Friderician kaavalla, eli QTcF = QT/(RR^0,33), RR on standardoitu sykearvo, RR=60/syke; jos ensimmäisen testin tulokset ovat poikkeavia, testi voidaan toistaa kahdesti vähintään 5 minuutin välein ja kattava tulos/keskiarvo tulee ottaa huomioon kelpoisuuden määrittämisessä); Keuhkojen toiminta: FEV1:n prosenttiosuus ennustettuun arvoon (FEV1 %) ≥ 60 %;

10. Aiemman hoidon aiheuttamat haittavaikutukset ovat palautuneet arvoon ≤ 1 haittatapahtumien yleisen terminologian kriteerien (CTCAE) 5.0 mukaisesti (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö, asteen 2 tai vähemmän perifeerinen neurotoksisuus ja muut toksisuudet, jotka eivät aiheuta turvallisuusriskiä tutkijan määrittämänä) ennen TIL-näytteenottoa;
11. Koehenkilöt sitoutuvat käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan BST02-solujen infuusion jälkeen (ehkäisyä varten on ryhdyttävä muihin kuin lääkkeisiin liittyviin toimenpiteisiin);
12. Tutkittavien tulee ymmärtää täysin koe ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake ja kyettävä noudattamaan pöytäkirjassa määriteltyjä käyntejä ja niihin liittyviä menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut vakava allergia ja yliherkkyys tutkimuslääkkeille, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, fludarabiini, IL-2 ja BST02:n komponentit;
3. Potilaat, joilla on aiemmin tai tällä hetkellä ollut hepaattinen enkefalopatia; potilaat, joilla tiedetään keskushermoston etäpesäkkeitä, joita muu hoito ei hallita tai joita ei ole hoidettu; lukuun ottamatta potilaita, joiden oireet ovat vakiintuneet hoidon jälkeen ja jotka lopettivat glukokortikoidi- ja kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden hoidon ≥ 4 viikkoa ennen lymfodepletian esihoitoa;
4. Kliinisesti merkittävän askiteksen esiintyminen, joka määritellään: Positiiviset askiteksen merkit fyysisessä tutkimuksessa tai askites, joka on hallittava interventiohoidolla (vain ne, joilla on askites kuvantamisessa ilman interventiota, voidaan ottaa mukaan); (5) Indocyanine Green -retentiokesti 15 minuutin kuluttua (ICG-R15) on ≥30 %;

(6) Aiemmat elinsiirrot, hematopoieettiset kantasolusiirrot; (7) Muut vakavat sairaudet, jotka voivat rajoittaa koehenkilön osallistumista tähän tutkimukseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: Hypertensio, jota ei saada hallintaan lääkkeillä (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg levossa lääkityksen ottamisen jälkeen); Hallitsematon diabetes: Paastoveren glukoositasot pysyvät yli 1 mmol/l standardoidun insuliinihoidon jälkeen; Epästabiilit sydän- ja verisuonisairaudet: Hallitsematon sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili rytmihäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana, perkutaaninen sepelvaltimon interventiotoimenpiteet, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät, sepelvaltimon ohitussiirto; aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoveritulppa, syvä laskimotukos jne.; Hallitsematon hengityselinten häiriö: keuhkoembolia, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.; Aktiiviset, systeemistä hoitoa vaativat autoimmuunisairaudet tutkimusjakson aikana: Koehenkilöt, joilla on ihottuma, vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö tai Gravesin tauti, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, muut autoimmuunisairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ja tyypin I diabetes mellitusta sairastavat henkilöt, jotka tarvitsevat vain insuliinikorvaushoitoa, voidaan ottaa mukaan; Aktiivinen infektio tai aktiivinen tuberkuloosiinfektio, joka vaatii systeemistä hoitoa; Mielen sairaus, lukuun ottamatta lievää masennusta ja muita lieviä tiloja; (8) Potilaat, jotka ovat HIV-positiivisia tai positiivisia kupan spirokeettavasta-aineille; Potilaiden, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiitti, on otettava viruslääkitys koko tutkimuksen ajan. Aktiivinen hepatiitti B määritellään positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi (HBcAb) tai hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi (HBsAg) ja HBV-DNA:ksi >2000 IU/ml. Aktiivinen C-hepatiitti määritellään HCV-RNA:ksi, joka ylittää havaitsemisrajan; (9) Koehenkilöt ovat ottaneet mitä tahansa immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten kortikosteroideja, 4 viikon sisällä ennen TIL-näytteenottoa tai heillä on ollut yhdistelmäsairauksia, jotka vaativat immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tutkimuksen ajan tutkijan arvioiden mukaan. Glukokortikoidien fysiologiset annokset (eli maksimiannos 15 mg/vrk prednisonille tai vastaava annos muita glukokortikoideja) ovat kuitenkin sallittuja, ja kortikosteroidien inhalaatio-, intranasaalinen, paikallinen tai profylaktinen käyttö on sallittua varjoaineallergiaa vastaan; (10) Potilaat, jotka ovat saaneet anti-PD-1/PD-L1-monoklonaalista vasta-ainehoitoa 4 viikon sisällä ennen lymfodepletioon liittyvää esihoitoa tai joille on tehty paikallisia hoitoja, kuten leikkaus (paitsi BST02-näytteenottoleikkaus), interventiohoito, sädehoito, ablaatio tai systeeminen hoito maksasyövän hoito (mukaan lukien ne, jotka osallistuivat muihin lääkehoidon kliinisiin tutkimuksiin; sellaisten lääkkeiden metabolia, joiden puoliintumisaika on alle 4 viikkoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi); tai immunoterapia, kuten tymopeptidi, interferoni tai mikä tahansa perinteinen kiinalainen lääketiede, jota käytetään kasvaimen hallintaan 1 viikon sisällä ennen lymfodepletioon liittyvää esikäsittelyä; (11) Koehenkilöt, jotka ovat saaneet elävän rokotteen kolmen kuukauden sisällä ennen seulontaa tai jotka aikovat saada elävän rokotteen kokeen aikana; (12) Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai jotka aikoivat saada leikkauksen koeajan aikana (paitsi TIL-näytteenottoleikkaus); (13) Potilaat, joilla on kirurgisia komplikaatioita tai viivästynyt haavan paraneminen ennen lymfodepletioon liittyvää esikäsittelyä ja joilla on tutkijan arvion mukaan lisääntynyt lymfodepletio, TIL-hoito, IL-2-adjuvanttihoito tai infektioriski; (14) Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu yhdistettynä muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain viiden vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta radikaalisti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai radikaalisti leikattua karsinoomaa in situ; (15) Koehenkilöt, jotka ovat saaneet soluterapiatuotteita 6 kuukautta ennen lymfodepletioon liittyvää esikäsittelyä; (16) Koehenkilöt, joilla on tiedossa alkoholismi, huumeiden tai päihteiden väärinkäyttö, ja muut, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.