Un estudio de fase 1 de BST02 en el tratamiento del cáncer de hígado localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años (inclusive);
2. Pacientes con cáncer de hígado avanzado confirmado histológicamente o citológicamente (incluido carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma intrahepático) clasificados según los criterios de clasificación de cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC) como estadio C o estadio B inadecuados para tratamiento local/progresión en tratamiento local; o colangiocarcinoma intrahepático que es irresecable, recurrente o metastásico (AJCC 2017, 8.ª edición, estadificación TNM del estadio IV).
3. Fracaso (progresión de la enfermedad o intolerabilidad) después de al menos la terapia sistémica de primera línea recomendada por las guías (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + análogos de Bevacizumab; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabina en combinación con Cisplatino, etc.), se negó a recibir la terapia sistémica estándar por parte del sujeto, o que el investigador lo considere inapropiado para la terapia sistémica estándar;
4. Al menos una lesión tumoral resecable quirúrgicamente que no haya recibido radioterapia u otro tratamiento local dentro de los 28 días que se utilizará para preparar células BST02;
5. Al menos una lesión medible de acuerdo con la definición de los criterios mRECIST después de la cirugía de muestreo TIL. Si la lesión diana es intrahepática, se requieren imágenes con realce de fase arterial;
6. Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1;
7. Puntuación de Child-Pugh para cirrosis hepática ≤7;
8. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;

9. Funciones adecuadas de órganos y médula ósea, como se define a continuación, en el momento de la evaluación durante el período de selección y preparación (dentro de los 14 días anteriores al muestreo de TIL):

   Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, Recuento de plaquetas en sangre (PLT) ≥90 × 109/L, Hemoglobina (HGB) ≥80 g/L (sin transfusión ni tratamiento con eritropoyetina dentro de los 14 días); Función hepática: niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × límite superior normal (LSN); Bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 × LSN; si se diagnostica el síndrome de Gilbert: TBil ≤ 3×LSN; Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN, mientras que el índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× LSN o Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Prueba de función cardíaca: Fracciones de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥50% por ecocardiografía; arritmia sin necesidad de tratamiento, fórmulas de corrección QT de Fridericia (QTcF)≤470 ms (QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia, es decir, QTcF = QT/(RR^0,33), RR es el valor de frecuencia cardíaca estandarizado, RR=60/frecuencia cardíaca; si los resultados de la primera prueba son anormales, la prueba se puede repetir dos veces con un intervalo de al menos 5 minutos y se debe considerar el resultado completo/valor medio para determinar la elegibilidad); Función pulmonar: porcentaje de FEV1 respecto al valor previsto (FEV1%) ≥ 60%;

10. Las reacciones adversas inducidas por tratamientos anteriores se han recuperado a ≤ grado 1 según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) 5.0 (excepto toxicidades como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o menos y otras toxicidades que no representan un riesgo para la seguridad). según lo determine el investigador) antes del muestreo de TIL;
11. Los sujetos aceptan utilizar anticonceptivos eficaces desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 6 meses después de la infusión de células BST02 (se deben tomar medidas anticonceptivas no farmacológicas);
12. Los sujetos deben comprender completamente el ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y poder cumplir con las visitas y procedimientos relacionados especificados en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes;
2. Sujetos con antecedentes de alergia grave e hipersensibilidad a los medicamentos en investigación, incluidos, entre otros, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 y los componentes de BST02;
3. Sujetos con antecedentes previos o actuales de encefalopatía hepática; pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central no controladas por otro tratamiento o sin tratamiento; con excepción de los pacientes que estabilizaron sus síntomas después del tratamiento y suspendieron el tratamiento con glucocorticoides y medicamentos anticonvulsivos ≥4 semanas antes del precondicionamiento de linfodepleción;
4. Presencia de ascitis clínicamente significativa, definida como: signos positivos de ascitis en el examen físico o ascitis que debe controlarse con terapia intervencionista (solo se pueden incluir aquellos con ascitis en imágenes sin intervención); (5) La prueba de retención de verde de indocianina después de 15 minutos (ICG-R15) es ≥30%;

(6) Historia de trasplante de órganos, trasplante de células madre hematopoyéticas; (7) Otras afecciones médicas graves que pueden limitar la participación del sujeto en este ensayo, que incluyen, entre otras: Hipertensión no controlada con medicamentos (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en reposo después de tomar medicamentos); Diabetes no controlada: los niveles de glucosa en sangre en ayunas se mantienen por encima de 1 mmol/L después del tratamiento estandarizado con insulina; Enfermedades cardiovasculares inestables: insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, infarto de miocardio o arritmia inestable o arritmia inestable en los últimos 6 meses, procedimiento intervencionista coronario percutáneo, síndromes coronarios agudos, trasplante de derivación de arteria coronaria; accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia cerebral, trombosis venosa profunda, etc.; Trastorno no controlado del sistema respiratorio: embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, etc.; Enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia sistémica durante el período del estudio: Sujetos con eccema, vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, otros trastornos autoinmunes que no se espera que reaparezcan, y se pueden inscribir sujetos con diabetes mellitus tipo I que solo requieran terapia de reemplazo de insulina; Infección activa o infección tuberculosa activa con necesidad de terapia sistémica; Enfermedad mental, excepto depresión leve y otras afecciones leves; (8) Pacientes que son VIH positivos o positivos para anticuerpos contra la espiroqueta de la sífilis; Los pacientes con hepatitis B o C activa deben adoptar una terapia antiviral durante todo el estudio. La hepatitis B activa se define como anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB >2000 UI/ml. La hepatitis C activa se define como ARN del VHC por encima del límite inferior de detección; (9) Los sujetos han tomado algún medicamento inmunosupresor, como corticosteroides, dentro de las 4 semanas anteriores al muestreo de TIL o han tenido enfermedades combinadas que requieren la aplicación de medicamentos inmunosupresores durante la duración del ensayo a juicio del investigador. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (es decir, una dosis máxima de 15 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros glucocorticoides), y se permite el uso de corticosteroides por inhalación, intranasal, tópico o profilaxis contra la alergia al contraste; (10) Sujetos que hayan recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores al precondicionamiento de linfodepleción, o que se hayan sometido a tratamientos locales como cirugía (excepto cirugía de muestreo BST02), terapia intervencionista, radioterapia, ablación o tratamiento sistémico. terapia contra el cáncer de hígado (incluidos aquellos que participaron en otros ensayos clínicos de terapia farmacológica; metabolismo de fármacos con 5 vidas medias inferiores a 4 semanas, lo que sea más corto); o inmunoterapia como timopéptido, interferón o cualquier medicina tradicional china utilizada para el control de tumores dentro de la semana anterior al precondicionamiento de linfodepleción; (11) Sujetos que recibieron una vacuna viva dentro de los 3 meses anteriores a la selección o que planearon recibir una vacuna viva durante el ensayo; (12) Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o que planearon recibir una cirugía durante el período de prueba (excepto para la cirugía de muestreo TIL); (13) Pacientes con complicaciones quirúrgicas o retraso en la cicatrización de heridas antes del acondicionamiento previo para la linfodepleción que, a juicio del investigador, tendrán un mayor riesgo de linfodepleción, terapia con TIL, terapia adyuvante con IL-2 o infección; (14) Sujetos a los que se les haya diagnosticado otra neoplasia maligna primaria combinada dentro de los 5 años anteriores a la selección, excluyendo el carcinoma de células basales de piel tratado radicalmente, el carcinoma de células escamosas de piel y/o el carcinoma in situ resecado radicalmente; (15) Sujetos que hayan recibido productos de terapia celular 6 meses antes del precondicionamiento de linfodepleción; (16) Sujetos con alcoholismo, abuso de drogas o sustancias conocidos y otros que, en opinión del investigador, no son aptos para participar en este ensayo.